N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了Ｎ－甲基胡椒乙胺盐的制备方法，其步骤为：将摩尔比为０．４－１．２的胡椒乙胺与苯甲醛在极性溶剂中回流反应１５－２１小时缩醛化，除去溶剂及没反应的苯甲醛，得到的Ｎ－苄叉基胡椒盐与硫酸二甲酯在非极性溶剂中８０－１５０℃反应２０－６０分钟，使之Ｎ甲基化，硫酸二甲酯的用量是胡椒乙胺摩尔数的０．８－１．５倍；除去反应溶剂后，加入醇溶剂回流反应２０－６０分钟，再加入少量水，搅拌均匀后除去溶剂及残留的苯甲醛，得到粘稠油状Ｎ－甲基胡椒乙胺硫酸盐；向粘稠油状物中加入基本饱和的酸／无水醇溶液至ｐＨ为１－４，逐渐析出Ｎ－甲基胡椒乙胺盐固体。本发明专利技术合成方法简单、收率高、产品纯度高。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，具体的说，本专利技术涉及N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法。心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙，儿茶酚胺，磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒付反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，这就易导致细胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。利尿剂常作为首选药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究表示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远期效果尚待观察。总之，发展有作用特点的，毒副反应小的，化学结构新型的，治疗心血管病的新药乃是临床的迫切需要，并有助于对心血管病的病理生理机制加深认识。本专利技术的另一目的在于提供N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法，所述合成方法简单、收率高、产品纯度高，产品可以用于制备治疗心血管病的药物椒苯酮胺及其盐。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为N-甲基胡椒乙胺盐，其化学结构为 其中X为盐酸、氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸等酸。名称分别为N-甲基胡椒乙胺盐酸盐、N-甲基胡椒乙胺氢溴酸盐、N-甲基胡椒乙胺草酸盐、N-甲基胡椒乙胺琥珀酸盐、N-甲基胡椒乙胺马来酸盐。优选X为盐酸，也就是N-甲基胡椒乙胺盐酸盐。本专利技术的N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法为胡椒乙胺与苯甲醛在极性溶剂中缩合，得到的N-苄叉基胡椒盐与硫酸二甲酯反应N甲基化，产物用酸/无水乙醇溶液处理，得到N-甲基胡椒乙胺盐。具体地说，本专利技术N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法包括如下步骤1)胡椒乙胺与苯甲醛在极性溶剂中回流反应缩醛化，胡椒乙胺与苯甲醛的摩尔比为0.4-1.2，反应时间15-21小时，除去溶剂及没反应的苯甲醛，得到的N-苄叉基胡椒盐；2)N-苄叉基胡椒盐与硫酸二甲酯在非极性溶剂中50-130℃反应20-60分钟使之N甲基化，硫酸二甲酯的用量是胡椒乙胺摩尔数的0.8-1.5倍；3)除去溶剂后，加入醇溶剂回流反应20-60分钟，以分解过量的硫酸二甲酯；4)加入少量水，搅拌均匀后除去溶剂及残留的苯甲醛，得到粘稠油状物N-甲基胡椒乙胺硫酸盐；5)向粘稠油状物中加入基本饱和的酸的/无水醇溶液至PH为1-4，逐渐析出N-甲基胡椒乙胺盐固体。其中，步骤1)中的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇其中之一或THF，溶剂的用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.6-2倍。步骤2)中的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯其中之一或环己烷，非极性溶剂的用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.2-2倍。步骤3)中的除去溶剂可以采用蒸馏的方法，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丙，用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.3-2倍。步骤4)中加入水的量为5-30ml，搅拌均匀后除去溶剂及残留的苯甲醛。步骤5)中的醇为甲醇、乙醇或丙醇，酸为盐酸、氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸等的一种。上述步骤中所述的除去溶剂，可以采用减压蒸馏的方法。得到的N-甲基胡椒乙胺盐固体还可以进一步用丙酮或无水乙醚洗涤，以便提高产物N-甲基胡椒乙胺盐的纯度。上述制备方法的产率为35-60wt％。以本专利技术优选的N-甲基胡椒乙胺盐酸盐为例，反应过程表示如下 本专利技术N-甲基胡椒乙胺盐的合成路线设计合理，合成工艺操作简便，原料易得，反应条件稳定，反应收率高，产品纯度好，可以作为合成盐酸椒苯酮胺或其他化合物的中间体。下面结合具体实施例详细描述本专利技术，所述的实施例用于描述本专利技术而不是限制本专利技术。 附图说明附图1是本专利技术的方法合成的盐酸椒苯酮胺的高压液相色谱图；附图2是本专利技术比较例方法合成的盐酸椒苯酮胺的高压液相色谱图。实验例2将0.8mo1胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和1.0mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入200ml无水甲醇混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应21小时，减压浓缩除去甲醇，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入100ml苯和1.0mol硫酸二甲酯，外温保持在约80℃反应60分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的苯层，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反应40分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水15ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、甲苯和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水乙醇溶液至PH＝4，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率35％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析与理论值接近。实验例3将1.2mol胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和1.5mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入400ml无水THF混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应15小时，水泵减压浓缩除去THF，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入200ml甲苯和1.4mol硫酸二甲酯，外温保持在约130℃反应40分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的甲苯层，然后再加入400ml的75％乙醇，再回流反应50分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水20ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、甲苯和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水甲醇溶液至PH＝1-3，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率40％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析与理论值接近。实验例4将0.4mol胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和0.8mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入150ml无水乙醇混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应20小时，水泵减压浓缩除去乙醇，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入45ml环己烷和0.6mol硫酸二甲酯，外温保持在约100℃反应20分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的甲苯层，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反应50分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水12ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、环己烷和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水甲醇溶液至PH＝3.5，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率380％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。实施例5参照实施例1的方法，不同之处在于向最终得到的粘稠油状物中加入基本饱和的HBr/无水乙醇溶液至Ph＝2，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺氢溴酸盐固体。本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－甲基胡椒乙胺盐，其化学结构为： ＊＊＊ 其中Ｘ为盐酸、氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸； 优选Ｘ为盐酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周力践，衷小惠，刘铁球，
申请(专利权)人：广州市众为生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]