一种椒苯酮胺晶体及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及一种椒苯酮胺晶体，化合物名称为：（Ｅ）－５－｛（３，４－亚甲二氧基苯乙基）甲氨基｝－１－对羟基苯基－１－戊烯－３－酮，化学结构式如上所示。晶体粉末Ｘ衍射在下述衍射角２θ角有特征峰：１２．０６、１５．２８、１７．１６、２１．８８。单晶是无色透明片状，属单斜晶系，空间群为Ｐ２↓［１］／ａ，晶包内分子数Ｚ＝４，熔点为１４８－１５１℃。本发明专利技术还提供了单晶的制备方法以及晶体制备的制剂和药物用途。与椒苯酮胺化合物相比，本发明专利技术的椒苯酮胺晶体具有纯度高、活性高、储藏稳定等优点。本发明专利技术提供的椒苯酮胺晶体制剂外形、溶解度、澄清度均良好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种椒苯酮胺晶体及其制备方法和作为药物的用途。技术背景心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导 致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除有治疗心肌 梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收縮，降低心脏功 能，临床作用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚 未被确认。心力衮竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收縮力，提 髙心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷， 保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强 心药的毒副反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收 縮力的效应，存在致心律失常的危险性，易导致细胞内钙超载。利尿剂曾作为首选 药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究发现血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远 期效果尚待观察。心血管化学创新药盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine, PPTA)的药效研究显 示其具有良好的保护受损心肌、增强心脏功能并降低心肌耗氧量的双重作用；它增 加收縮蛋白对C,的敏感性，而不增加心肌细胞内，甚至有抗Ca"超载作用， 无致心律失常的危险性；代谢快，不蓄积；是钙增敏剂类强心药及心肌保护剂，目 前国内外尚无相同的药物。盐酸椒苯酮胺的化学结构与2000年芬兰Orion公司上市 的世界第一个钙增敏剂类强心药levosimendan (Simdax)化学结构完全不同。系统 的毒理研究结果表明盐酸椒苯酮胺毒性低，治疗指数高。申请号为02125318.8的中国专利公开了椒苯酮胺化合物的制备方法，但是并没 有具体说明存在椒苯酮胺晶体这种晶体形式，也没有说明椒苯酮胺晶体的制备方法 和药物用途。
技术实现思路
本专利技术的一目的在于提供一种椒苯酮胺晶体，以及椒苯酮胺单晶的制备方法。 本专利技术的另一目的在于提供椒苯酮胺晶体制得的冻干粉针剂及其用途。 本专利技术提供了一种椒苯酮胺晶体，其中椒苯酮胺晶体的化合物名称为(E)-5-{(3， 4-亚甲二氧基苯乙基)甲氨基}-卜对羟基苯基-1-戊烯-3-酮，化学结构式为所述的晶体是单一晶型，它的粉末X衍射在下述衍射角2 6有特征峰12. 06、 15. 28、 17. 16、 21.88。上述的晶体是单晶结构，属单斜晶系，空间群为P2,/a,晶包内分子数Z4，熔 点为148-15rC，常温下呈无色片状结晶。本专利技术还提供了一种制备上述的椒苯酮胺晶体的方法，先将盐酸椒苯酮胺游离 生成椒苯酮胺，再对生成的椒苯酮胺洗涤，过滤，浓缩，得到椒苯酮胺结晶，培养 结晶得到所述的椒苯酮胺单晶。上述的椒苯酮胺结晶是通过以下的方法游离生成的 (1)向盐酸椒苯酮胺中加入有机溶剂，在冰水浴冷却下，再加入碱性饱和溶液，搅 拌，静置，分离出有机层；(2)用有机溶剂萃取水层，分离得到有机层，将两次得 到的有机层进行合并，用饱和的NaCl水溶液洗漆，干燥，过滤，浓缩滤液，得到 椒苯酮胺白色片状结晶。上述的单晶是通过以下方法进行培养得到的将椒苯酮胺结晶加热溶解于有机溶剂中，得到无色澄清溶液，过滤溶液，放置滤液，析出晶粒并生长成椒苯酮胺单曰曰曰o并且上述的碱性饱和溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾溶液中 的一种，优选碳酸氢钠溶液。上述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、环己垸、甲苯中的一种，优选 乙酸乙酯。培养单晶所述的滤液在以下的条件下进行放置滤液在恒温箱中放置，其温度是8 13'C，放置时间10-20天。本专利技术还提供了一种使用椒苯酮胺晶体制备而成的椒苯酮胺晶体冻千粉针剂，其中(1 )先将椒苯酮胺晶体充分溶解于含有无机酸或有机酸的注射用水中 ， (2)再加入赋形剂，经过滤除菌、分装、冷冻干燥制得。所述的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂，其中以重量计椒苯酮胺晶体1份；无机酸 或有机酸的摩尔数与椒苯酮胺晶体摩尔数之比等于无机酸或有机酸酸根的价数的倒 数；赋形剂2. 5—30份，优选5 — 10份；注射用水400—600份，pH=2. 5—4. 5， pH 值用相应的无机酸或有机酸调整。所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、右旋糖酐、聚乙二醇4000或泊洛沙姆中 的一种。上述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸或碳酸中的一种， 优选盐酸；有机酸为柠檬酸、醋酸、琥珀酸、马来酸或富马酸中的一种，优选柠檬 酸。椒苯酮胺晶体冻千粉针剂用于制备治疗心力衰竭药物的用途。 椒苯酮胺晶体冻干粉针剂用于制备心肌保护药物的用途。现有技术中通常认为，椒苯酮胺化合物不溶或者难溶于水，单晶培养困难。本 专利技术的研究人员发现，采用常规的组分和常规的制剂的制备方法，得到的椒苯酮胺 制剂溶解性及稳定性不好，但是本专利技术的椒苯酮胺晶体纯度高，充分溶解于含有无 机酸或有机酸的注射用水中，加入赋形剂用棕色瓶分装，经过冷冻干燥制得的制剂 的外观、溶解性、储藏稳定性均良好，并且使用本专利技术的椒苯酮胺晶体制得的冻干 粉针剂的生物活性很高，是一种新的药用制剂。按照上述方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂对椒苯酮胺的检测无明显的影 响，也不干扰HPLC对其含量的检测，其外形、溶解度、澄清度均可。按照本专利技术的制备椒苯酮胺晶体冻千粉针剂的方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉 针剂经过多次的反复实验得到的产品含量均匀度、装量差异和水分均符合注射用椒 苯酮胺晶体的质量标准。依上述方法得到的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂置于所述的棕色瓶中，不易降解，在避光、室温的条件下保存期为四年。本专利技术方法制得的椒苯酮胺晶体冻干粉针剂适用于人和哺乳动物的心血管方面 疾病的治疗，可用于制备心肌保护和抗心力衰竭的药物。附图说明图i椒苯酮胺晶体的粉末x射线衍射2椒苯酮胺单晶X射线衍射分子立体结构投影3椒苯酮胺单晶X射线衍射分子沿b轴方向的晶胞堆积图具体实施方式下列实施例说明本专利技术方法和制剂用途，然而应该理解，本专利技术不局限于具体 的实施例。实施例1取1.56g盐酸椒苯酮胺(盐酸椒苯酮胺的制备方法见中国专利02125318. 8)放 入500ml茄形瓶中，加入100ml乙酸乙酯,在冰水浴冷却下，慢慢加入饱和碳酸氢钠 水溶液80ml，溶液由混悬液随着饱和碳酸氢钠水溶液的加入逐渐变为澄清溶液，一 小时后溶液又变为混浊液,一直在冰水浴冷却下搅拌5小时，分出有机层，水层再用 乙酸乙酯提取，合并有机层用NaCl饱和水溶液洗，用无水Na2S04干燥，过滤，滤液 浓縮至少量液体时，即析出类白色片状结晶，过滤，类白色片状结晶用无水乙醇洗， 干燥，得椒苯酮胺晶体，重=850 mg, mp:148-15rC。将上述椒苯酮胺结晶碾成粉末，进行椒苯酮胺晶体粉末的X-射线衍射测试。仪 器型号日本Rigaku D/max- 2400 X-射线粉末衍射仪。测试条件CuKa,辐射， 石墨单色器，管流150mA,管压40Kv， 20扫描范围3-80u，扫描速度8。/分，步长 0.02"。该晶体粉末的衍射图谱，见图l。实施例2取实施例1所述720mg椒苯酮胺类白色片状晶体,用90 m 1乙酸乙酯加热溶解， 得无色澄清溶液，过滤，滤液在8'本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种椒苯酮胺晶体，其特征在于，所述的椒苯酮胺晶体的化合物名称为：（Ｅ）－５－｛（３，４－亚甲二氧基苯乙基）甲氨基｝－１－对羟基苯基－１－戊烯－３－酮，化学结构式为：＊＊＊所述的晶体是单一晶型，它的粉末Ｘ衍射在下述衍射角２θ有特征峰：１２．０６、１５．２８、１７．１６、２１．８８。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：万华印，李茹冰，朱莉亚，李永贺，周力践，刘铁球，
申请(专利权)人：广州市众为生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]