一类NO供体型川芎嗪衍生物、制备方法、组合物及用途技术

本发明专利技术公开了一类NO供体型川芎嗪衍生物、制备方法、组合物及用途，本发明专利技术提供了一类NO供体型川芎嗪衍生物及其制备方法，同时还提供了NO供体型川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐与药用辅料制成的不同剂型的组合物，以及该组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性心脑血管疾病、血小板聚集所导致疾病的药物中的应用。血小板聚集所导致疾病的药物中的应用。血小板聚集所导致疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一类NO供体型川芎嗪衍生物、制备方法、组合物及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体是指一类NO供体型川芎嗪衍生物、制备方法、组合物及用途。

技术介绍

[0002]心血管疾病是危害人类健康的第一杀手。心血管疾病中，仅仅是缺血性心脏病的死亡人数就超过全部肿瘤的死亡人数。各种原因形成的血栓可导致心肌梗塞、脑中风、肺栓塞，引起相应器官组织供血的突然减小，造成血栓相关性的心脑血管疾病。其中心肌梗死和脑中风是常见的心脑血管疾病，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点，严重危害人类健康。
[0003]目前临床上预防和治疗血栓相关性心脑血管疾病的药物主要有溶血栓药、抗凝血药和抗血小板聚集药。其中针对动脉血栓的抗血小板聚集药应用最为广泛，在血栓栓塞的治疗和预防上都有应用，代表药物有环氧合酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体抑制剂氯吡格雷、替格瑞洛等。
[0004]川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)是分离自药用植物川芎的生物碱，是川芎最重要的活性成分之一，具有扩张血管、保护血管内皮、抗血小板聚集、抗氧化应激等广泛的心脑血管药理活性，临床上常应用于缺血性心脑血管疾病，以扩张血管、减轻缺血损伤和改善预后。但由于川芎嗪在体内极易氧化，造成半衰期短、生物利用度低、疗效不强，需频繁给药、易造成积蓄中毒的缺点。对川芎嗪的药代动力学和结构改造研究表明，川芎嗪的母核吡嗪环是决定其药理作用的药效基团，在保留吡嗪环的基础上对川芎嗪的侧链进行改造，可以得到疗效更好、药代动力学性质优异的川芎嗪衍生物。
>[0005]一氧化氮(NO)是一类重要的气体信使分子，在缺血性损伤或缺血再灌注的损伤的初期，NO能够起调节血管张力，维持正常血管及组织器官灌流、抗血小板聚集和粘附、抑制炎症因子释放等作用，从而起到对缺血组织的保护作用。NO供体作为NO在体内外的储存及运输形式，其可在体内经酶或非酶作用释放NO，从而增加进入机体后的稳定性，延长其释放半衰期。常见的NO供体有硝酸酯、亚硝酸酯，以及偶氮鎓二醇盐、呋咱N
‑
氧化物、亚硝基硫醇等。
[0006]将NO供体引入川芎嗪衍生物结构中合成NO供体型川芎嗪衍生物，使其在体内释放NO和川芎嗪衍生物，则得到同时具有一氧化氮分子活性和川芎嗪活性的新型药物，有望发挥抗血小板聚集和粘附、扩张血管、减轻缺血再灌注损伤等作用，更好的预防、治疗血栓栓塞性心脑血管疾病。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是克服上述技术的缺陷，提供一类NO供体型川芎嗪衍生物、制备方法、组合物及用途。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为一类NO供体型川芎嗪衍生物，所
述衍生物包括川芎嗪中间体母核、活性基团、连接臂、NO供体结构，其结构通式如式I所示：
[0009][0010]其中X为连接臂，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或者这类烷基结构中的任意一种；其中R为NO供体结构，选自硝酸酯。
[0011]进一步地，所述衍生物的结构式为式II中的任一种：
[0012][0013]进一步地，其反应路线如下：
[0014][0015]其中X选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或者这类烷基结构中的任意一种。
[0016]进一步地，所述组合物包括NO供体型川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐，所述组合物为NO供体型川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐与药用辅料制成的不同剂型的药物。
[0017]进一步地，所述组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性心脑血管疾病的药物中的应用。
[0018]进一步地，所述组合物在制备预防或治疗血小板聚集所导致疾病的药物中的应用。
[0019]进一步地，所述疾病指动脉粥样硬化、血栓形成性脑中风、暂时性脑缺血、冠心病、心肌梗死中任一种。
[0020]本专利技术与现有技术相比的优点在于：本专利技术提供了一类NO供体型川芎嗪衍生物及其制备方法，同时还提供了NO供体型川芎嗪衍生物或其药学上可接受的盐与药用辅料制成的不同剂型的组合物，以及该组合物在制备预防或治疗血栓栓塞性心脑血管疾病、血小板聚集所导致疾病的药物中的应用，具体的，本专利技术提供了9种化合物，其中的5种在体外对ADP和AA介导的血小板聚集的抑制作用实验中，化合物TN
‑
1表现出良好的抑制活性，均优于川芎嗪单体，优于川芎嗪中间体T1，还优于对照化合物T2。
附图说明
[0021]图1是本专利技术部分组合物在体外对ADP介导的血小板聚集的抑制作用结果，*p<0.05vs TMP，n＝5。
[0022]图2是本专利技术部分组合物在体外对AA介导的血小板聚集的抑制作用结果，*p<0.05vs TMP，n＝5
具体实施方式
[0023]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0024]根据本申请包含的信息，对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本专利技术的精确描述进行各种改变，而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解，本专利技术的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本专利技术的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本专利技术实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。
[0025]为了更好地理解本专利技术而不是限制本专利技术的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。本专利技术中，“约”指给定值或范围的10％以内，优选为5％以内。
[0026]本专利技术下述各实施例中未特别限定温度时，则均为常温条件。常温是指四季中自然室温条件，不进行额外的冷却或加热处理，一般常温控制在10～30℃，最好是15～25℃。
[0027]除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
[0028]“烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基。
[0029]本专利技术中所指的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
[0030](1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟基苯甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类NO供体型川芎嗪衍生物，其特征在于，所述衍生物包括川芎嗪中间体母核、活性基团、连接臂、NO供体结构，其结构通式如式I所示：其中X为连接臂，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或者这类烷基结构中的任意一种；其中R为NO供体结构，选自硝酸酯。2.根据权利要求1所述的一类NO供体型川芎嗪衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式为式II中的任一种：3.根据权利要求1或2任意一项所述的一类NO供体型川芎嗪衍生物的制备方法，其特征
在于，其反应路线图如下：其中X选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基或者这类烷基结构中的任意一种。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹瑜，李翰旭，吴清明，卢莉莉，
申请(专利权)人：武汉科技大学，
类型：发明
国别省市：