一种(R)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，具体涉及一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法。

技术介绍

[0002](R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯为重要的医药中间体，对应的CAS为2306255
‑
32
‑
1，化学式为C
14
H
17
N3O2，分子量为259.3，密度为1.163
±
0.06g/cm3，沸点为450.9
±
30.0℃，酸度系数为7.69
±
0.40。现有关于(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法报道较少，只有中间体的合成报道，且该合成方法存在不足，使用了剧毒管控试剂(甲磺酰氯和氰化钾)。
[0003]因此，有必要提供避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，开发出更安全、成本更低的(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法。
[0005]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0006]一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，该(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备是以(S)
‑1‑
BOC
‑3‑
羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。
[0007]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
[0008]。
[0009]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第一步的反应具体步骤为：将(S)
‑1‑
BOC
‑3‑
羟甲基哌嗪、二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入三乙胺，冰水浴降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷，滴毕；搅拌一段时间后滴加CbzCl氯甲酸苄酯，滴毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加入浓HCl调节体系pH为1，加水分层，饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干旋干得中间体A。
[0010]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
[0011]。
[0012]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第二步的反应具体步骤为：将中间体A加入反应瓶中，加入二氯甲烷搅拌溶清，加入三乙胺，降温至0℃以下滴加乙基磺酰氯，滴加完毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加水适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干得中间体B。
[0013]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
[0014]。
[0015]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应瓶中，加入乙腈搅拌均匀，加入氟化铯和三甲基氰硅烷，搅拌，室温搅拌过夜，TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干，得中间体C。
[0016]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
[0017]。
[0018]进一步地，如上所述(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，第四步的反应具体步骤为：将中间体C、乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌均匀，加入浓HCl，室温搅拌一段时间，TLC原料反应完全，加入水适量，加入NaOH调节体系pH为10～11，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得粗品，柱层析纯化得成品。
[0019]本专利技术的有益效果是：
[0020]本专利技术提供的制备方法设计科学合理，制备过程中避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，能够以较低的成本来实现(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的安全制备。
[0021]当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
[0022]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0023]图1为本专利技术成品的检测示意图一；
[0024]图2为本专利技术成品的检测示意图二；
[0025]图3为本专利技术成品的检测示意图三。
具体实施方式
[0026]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0027]本实施例各简称的具体指代如下：
[0028]SM：(S)
‑1‑
BOC
‑3‑
羟甲基哌嗪
[0029]TEA：三乙胺
[0030]CbzCl：氯甲酸苄酯
[0031]TMSCl:三甲基氯硅烷
[0032]EsCl：乙基磺酰氯
[0033]TMSCN：三甲基氰硅烷
[0034]CsF：氟化铯
[0035]DCM：二氯甲烷
[0036]MeCN：乙腈
[0037]HCl：盐酸
[0038]EA：乙酸乙酯
[0039]本专利技术的具体实施例为：
[0040]实施例1
[0041]一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，其特征在于：该(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备是以(S)
‑1‑
BOC
‑3‑
羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。2.根据权利要求1所述的(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：。3.根据权利要求2所述的(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将(S)
‑1‑
BOC
‑3‑
羟甲基哌嗪、二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入三乙胺，冰水浴降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷，滴毕；搅拌一段时间后滴加CbzCl氯甲酸苄酯，滴毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加入浓HCl调节体系pH为1，加水分层，饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干旋干得中间体A。4.根据权利要求3所述的(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：。5.根据权利要求4所述的(R)
‑2‑
(氰基甲基)哌嗪

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建芳，
申请(专利权)人：南京优氟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：