BCL-XL抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种BCL

【技术实现步骤摘要】
BCL
‑
XL抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种BCL
‑
XL抑制剂及其用途。

技术介绍

[0002]肿瘤的发生与细胞凋亡有关，是细胞增殖与凋亡失衡所致。BCL
‑
2家族蛋白在细胞凋亡过程中发挥重要作用，成为近年抗肿瘤药物研究的热门靶标。BCL
‑
XL抗凋亡蛋白是BCL
‑
2家族蛋白中的一员，其作为抗凋亡蛋白，在多种癌细胞中过度表达。
[0003]专利WO2005/049593和WO2005/024636等公开了BCL
‑
XL抗凋亡蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等相关。
[0004]在癌症的治疗中，癌细胞可以利用BCL
‑
XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，影响治疗效果。也正是因为癌细胞可以利用BCL
‑
XL抗凋亡蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，使得临床治疗医生不得不增大化疗药物剂量，但这样会导致恶心、脱发等副作用。
[0005]随着研究深入，发现BCL
‑
XL抗凋亡蛋白是一个具有明确效果的抗肿瘤治疗靶点。BCL
‑
XL抑制剂可以抑制BCL
‑
XL抗凋亡蛋白在多种癌细胞中过度表达，从而治疗癌症。
[0006]除可以作为抗肿瘤治疗的靶点，BCL
‑
XL抗凋亡蛋白还与免疫系统疾病有关，文献Current Allergy&Asthma Reports 2003,3,378
‑
38；British Journal of Haematology 2000,110(3),584
‑
90；Blood 2000,95(4),1283
‑
9和New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409
‑
1418公开了BCL
‑
XL抗凋亡蛋白过度表达与免疫和自身免疫疾病相关。因此，BCL
‑
XL抑制剂不仅可以治疗癌症，还可以治疗免疫和自身免疫疾病。
[0007]因此，研究一种效果优良的BCL
‑
XL抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种BCL
‑
XL抑制剂及其用途。该BCL
‑
XL抑制剂能够抑制抑制BCL
‑
XL抗凋亡蛋白的活性，从而治疗与BCL
‑
XL抗凋亡蛋白相关的疾病。
[0009]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：
[0010][0011]其中，
[0012]R1选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
(5～10元芳环)；
[0013]R2选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)
‑
R
21
；
[0014]R
21
选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0015]R3选自氢、
‑
C
1～10
烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基；
[0016]所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R
13
取代；
[0017]每个R
13
独立选自卤素、氰基、硝基、
‑
C
1～10
烷基、卤素取代的
‑
C
1～10
烷基、
‑
OH、
‑
O(C
1～10
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～10
烷基)、
‑
N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)、
‑
(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
(5～10元芳环)、
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C(O)
‑
(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R
13
组成＝O。
[0018]进一步地，所述化合物为式II所示：
[0019][0020]其中，
[0021]R1选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物：其中，R1选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
(5～10元芳环)；R2选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)
‑
R
21
；R
21
选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R3选自氢、
‑
C
1～10
烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基；所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R
13
取代；每个R
13
独立选自卤素、氰基、硝基、
‑
C
1～10
烷基、卤素取代的
‑
C
1～10
烷基、
‑
OH、
‑
O(C
1～10
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～10
烷基)、
‑
N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)、
‑
(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
(5～10元芳环)、
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C(O)
‑
(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R
13
组成＝O。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式II所示：其中，R1选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷
基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
(5～10元芳环)；R2选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)
‑
R
21
；R
21
选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R3选自氢、
‑
C
1～10
烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基；所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环被0～3个R
13
取代；每个R
13
独立选自卤素、氰基、硝基、
‑
C
1～10
烷基、卤素取代的
‑
C
1～10
烷基、
‑
OH、
‑
O(C
1～10
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～10
烷基)、
‑
N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)、
‑
(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
(5～10元芳环)、
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
C(O)
‑
(5～10元芳杂环)；或者同一个碳原子上的两个R
13
组成＝O。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药、或其氮氧化物，其特征在于：所述化合物为式III所示：其中，R1选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH
‑
C(O)
‑
(5～10元芳环)；R2选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)
‑
R
21
；R
21
选自氢、
‑
C
1～10
烷基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；所述的亚烷基、环烷基、杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘川，窦登峰，夏帅，张维，蔡龙英，李进，邰正福，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：