一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的合成方法。

技术介绍

[0002]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
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吲唑
‑5‑
胺是合成盐野义S
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217622的重要中间体。S
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217622是一种3CL蛋白酶抑制剂，具有较好的抗病毒作用。这使得6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的工艺开发显得尤为重要。
[0003]S
‑
2176622具体结构式如下：
[0004][0005]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺具体结构式如下：
[0006][0007]目前已知的文献中，专利WO2019153080报到了一条化合物制备路线(路线1)，路线如下：
[0008][0009]从化合物A出发，用亚硝酸钠进行环合得到化合物B，因为叠氮盐的不稳定性，导致收率只有38.5％；化合物B在用碘甲烷/NaH进行甲基化的过程中，1位N和2位N的选择性也很差，原始转化率只有50％左右，且没有比较好的纯化办法，文献采取了柱层析纯化的方法进行纯化，最后经过还原得到化合物D。此方案原材料化合物价格比较高，且整体收率偏低。
[0010]据此，开发一种价格便宜，简单易行的合成路线显得尤为重要。

技术实现思路

[0011]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有6
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氯
‑2‑
甲基
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2H
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吲唑
‑5‑
胺的制备方法少，成本高和产率低的缺陷。为此，本专利技术提供了一种6
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氯
‑2‑
甲基
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2H
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吲唑
‑5‑
胺的制备方法。本专利技术提供的方法产率高，成本低，简单易行，具有较好的应用前景。
[0012]本专利技术提供了一种化合物I的制备方法，其包含以下步骤，在酯类溶剂中，将化合
物II与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物I；
[0013][0014]所述甲基化反应中，所述酯类溶剂为本领域此类反应常规的酯类溶剂，较佳地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
[0015]所述甲基化反应中，较佳地，所述烷氧鎓盐为三甲氧基鎓四氟化硼。
[0016]所述甲基化反应中，所述化合物II与所述酯类溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，较佳地，所述质量体积比为50g/L至1000g/L，更佳地为200g/L。
[0017]所述甲基化反应中，所述化合物II与所述烷氧鎓盐的摩尔比可为1:1.0至1:10，较佳地，所述摩尔比为1:1.0至1:5，更佳地，所述摩尔比为1:1.3。
[0018]所述甲基化反应中，所述甲基化反应的温度为本领域此类反应常规的反应温度，本实施例中优选为室温，所述室温可为0℃至30℃。
[0019]所述甲基化反应中，所述甲基化反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如HPLC，LCMS)进行检测，一般以所述的化合物II消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如6～8小时。
[0020]所述甲基化反应中，所述甲基化反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，调节酸碱度(例如用碳酸氢钠溶液调节至碱性)，分液，萃取水相(例如采用乙酸乙酯萃取两次)，合并有机相，洗涤(例如采用水洗)，干燥得所述化合物I。
[0021]在某一方案中，所述甲基化反应优选包含如下步骤：在室温下，将所述化合物II、所述酯类溶剂与所述烷氧鎓盐混合进行反应，反应结束后，调节酸碱度(例如采用碳酸氢钠溶液调节至碱性)，分液，萃取水相(例如采用乙酸乙酯萃取两次)，合并有机相，洗涤(例如采用水洗)，干燥得所述化合物I。
[0022]在某一方案中，所述甲基化反应的物料为所述化合物II、所述酯类溶剂(乙酸乙酯)与所述烷氧鎓盐(三甲氧基鎓四氟化硼)。
[0023]在某一方案中，所述化合物I的制备方法还可进一步包含以下步骤：在溶剂中，将化合物III与水合肼进行环化反应得到所述化合物II；
[0024][0025]所述环化反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地，所述溶剂为极性溶剂，例如1,4
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二氧六环或N,N
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二甲基甲酰胺，优选地，所述溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0026]所述环化反应中，所述化合物III与所述溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，优选为10g/L至1000g/L，例如100g/L。
[0027]所述环化反应中，所述化合物III与所述水合肼的摩尔比为本领域此类反应常规的摩尔比，例如1:0.1至1:10，优选为1：1.0至1：2.0，进一步优选为1:1.1。
[0028]所述环化反应中，所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如HPLC，LCMS)进行检测，一般以所述的化合物III消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如16～24小时，又如18～24小时。
[0029]所述环化反应中，所述反应优选包含如下后处理步骤：反应结束后，降温(例如降至室温)，加水，过滤，干燥得所述化合物II。
[0030]在某一方案中，所述环化反应优选包含如下步骤：在5℃至25℃下，将所述水合肼与所述溶剂和所述化合物III混合，90至100℃下进行反应；反应结束后，降温(例如降至室温)，加水，过滤，干燥得所述化合物II。
[0031]所述环化反应中，所述环化反应的温度优选为90℃至100℃。
[0032]在某一方案中，所述环化反应的物料为所述化合物III、所述溶剂(N,N
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二甲基甲酰胺或1,4
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二氧六环)与所述水合肼。
[0033]本专利技术提供了一种化合物IV的制备方法，其包含以下步骤，
[0034](1)在酯类溶剂中，将化合物II与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物I；
[0035][0036](2)在溶剂中，将上述化合物I与硝化试剂进行硝化反应得到化合物IV；
[0037][0038]所述步骤(1)的操作和条件可如本专利技术中任一项所述。
[0039]所述硝化反应中，所述溶剂为本领域此类反应常规的溶剂，较佳地，所述溶剂为无机溶剂，更佳地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤，在酯类溶剂中，将化合物II与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物I；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述甲基化反应中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；(2)所述甲基化反应中，所述烷氧鎓盐为三甲氧基鎓四氟化硼；(3)所述甲基化反应中，所述化合物II与所述酯类溶剂的质量体积比为50g/L至1000g/L，较佳地为200g/L；(4)所述甲基化反应中，所述化合物II与所述烷氧鎓盐的摩尔比为1:1.0至1:10，较佳地，所述摩尔比为1:1.0至1:5，更佳地，所述摩尔比为1:1.3；(5)所述甲基化反应中，所述甲基化反应的温度为室温，所述室温例如为0℃至30℃；(6)所述甲基化反应中，所述甲基化反应包含如下后处理步骤：反应结束后，调节酸碱度，分液，萃取水相，合并有机相，洗涤，干燥得所述化合物I；(7)所述甲基化反应的物料为所述化合物II、所述酯类溶剂与所述烷氧鎓盐；和(8)所述甲基化反应包含如下步骤：在室温下，将所述化合物II、所述酯类溶剂与所述烷氧鎓盐混合进行反应，反应结束后，调节酸碱度，分液，萃取水相，合并有机相，洗涤，干燥得所述化合物I。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤：在溶剂中，将化合物III与水合肼进行环化反应得到所述化合物II；4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述环化反应中，所述溶剂为极性溶剂，例如1,4
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二氧六环或N,N
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二甲基甲酰胺，优选地，所述溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺；(2)所述环化反应中，所述化合物III与所述溶剂的质量体积比为10g/L至1000g/L，例如100g/L；(3)所述环化反应中，所述化合物III与所述水合肼的摩尔比为1:0.1至1:10，优选为1：1.0至1：2.0，进一步优选为1:1.1；(4)所述环化反应中，所述环化反应的温度90℃至100℃；(5)所述环化反应中，所述反应包含如下后处理步骤：反应结束后，降温，加水，过滤，干燥得所述化合物II；(6)所述环化反应包含如下步骤：在5℃至25℃下，将所述水合肼与所述溶剂和所述化
合物III混合，90至100℃下进行反应；反应结束后，降温，加水，过滤，干燥得所述化合物II；和(7)所述环化反应的物料为所述化合物III、所述溶剂与所述水合肼。5.一种化合物IV的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：步骤(1)：在酯类溶剂中，将化合物II与烷氧鎓盐进行甲基化反应得到化合物I；步骤(2)：在溶剂中，将上述化合物I与硝化试剂进行硝化反应得到化合物IV；6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足如下一个或多个条件：(1)所述步骤(1)的操作和条件如权利要求1～4中任一项所述；(2)所述硝化反应中，所述溶剂为无机溶剂，较佳地，所述溶剂为硫酸；(3)所述硝化反应中，所述硝化试剂为70％浓硝酸；(4)所述硝化反应中，所述化合物I与所述溶剂的质量体积比为50g/L至1000g/L，例如200g/L；(5)所述硝化反应中，所述化合物I与所述硝化试剂的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，吴腾，洪辉意，刘学军，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：