一种吲唑分子砌块的制备方法及其在药物合成中的应用技术

本发明专利技术公开了一种吲唑分子砌块的制备方法及其在药物合成中的应用，涉及药物中间体合成技术领域，以邻羰基苯胺为原料，与Boc保护的羟胺衍生物LgONHBoc或者羟胺衍生物LgONH2反应，得到吲唑分子砌块；本发明专利技术所用原料均为工业原料，易得；无金属催化反应，安全可靠；副产物通过简单碱洗即可除去，产物易于纯化，收率稳定。稳定。稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种吲唑分子砌块的制备方法及其在药物合成中的应用

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[0001]本专利技术涉及药物中间体合成
，具体涉及一种吲唑分子砌块的制备方法及其在药物合成中的应用。

技术介绍
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[0002]吲唑骨架是药物和生物活性分子中常见的砌块，近年来包含吲唑骨架的化合物是最有价值的合成靶标之一，表现出显著的生物和药理活性，如阿西替尼、格拉司琼、氯尼达明等药物以及常见的较多活性分子。虽然该类砌块在药物以及候选药物活性分子中被普遍使用，但其合成方法较少并且没有受到广泛重视。
[0003]吲唑的合成主要在于五元环结构中叠氮片段较难构建，经典的吲唑合成方法直接使用含有肼类的前体或者试剂进行反应，比如肼类底物与邻氟苯羰基类底物发生缩合反应得到吲唑结构(J.Org.Chem.2006,71,8166；Synthesis1999,588)；原位产生的苯炔与肼亚胺发生缩合反应得到吲唑结构(Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,3323；Org.Lett.2011,13,3340；Org.Lett.2010,12,3368)。然而该类方法往往需要较为苛刻的条件，比如苯胺经过重氮化或亚硝化反应制备苯肼，经过有毒或不稳定的联氨和重氮类化合物，并且在强酸或高温条件下反应，操作较为复杂，不利于大规模的合成。
[0004][0005]作为一种替代策略，过渡金属催化的C
‑
N键交叉偶联反应(Adv.Synth.Catal.2016,358,926；Org.Lett.2007,9,525)或分子内C
‑/>H键官能化反应(J.Am.Chem.Soc.2013,135,8802；J.Am.Chem.Soc.2013,135,7122)已成为一种有效构建吲唑砌块的方法。该类方法尽管效率和可靠性高，但通常只得到了N
‑
取代的吲唑结构，而且金属催化剂的用量较大，在产物提纯过程中面临去除金属污染物的工艺成本，尤其是在制药工业中。
[0006][0007]原则上，无金属工艺是首选，开发温和、实用、效率更高的方法是非常可取的。Bolm课题组(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)报道了一种温和的、无金属参与碱催化的邻卤芳基肼类底物C
‑
N键缩合反应合成吲唑结构的方法。
[0008]该类方法虽然避免了使用金属催化剂，但只能得到N
‑
Ts取代的吲唑结构。
[0009][0010]此外，Stambuli(Org.Lett.2008,10,1021)、Manna(Tetrahedron Lett.2014,55,2480)和Fletcher(Tetrahedron Lett.2016,57,5301；Tetrahedron Lett.2019,60,150929)课题组采取一种不同的策略，通过温和的亲电胺化反应实现N
‑
N键的形成，进而获得吲唑砌块。该类方法需要先对邻氨基苯羰基类底物官能化合成肟，再通过一步Mitsulobu反应或甲基磺酰氯对羟基进行活化，一锅碱性条件下进行亲电胺化反应。值得注意的是，该类反应首先要对邻氨基苯酮类底物进行前官能化反应合成肟，需要多步合成和缩合试剂，效率较低。且Mitsulobu反应和MsCl的使用都需要无水条件，对反应条件控制要求较高。
[0011][0012]综上，吲唑及其衍生物的合成从经典的传统合成方法到过渡金属催化合成方法都有其局限性。传统的合成吲唑方法反应条件苛刻、原料昂贵且毒性大，操作对水氧含量要求苛刻；金属催化方法则面临金属污染物的去除导致的成本压力；尽管已发展了一系列其它可选的吲唑结构合成方法，但开发更加快速高效的、温和的、简洁的、无金属参与的合成方法无疑具有更重要的研究意义和工业应用前景。

技术实现思路
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[0013]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种吲唑分子砌块的制备方法，反应条件温和，产物易于纯化，工艺安全性高；并该方法应用于合成含有吲唑结构的药物，能够大大简化这些药物的合成步骤，降低成本。
[0014]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0015]本专利技术的目的之一是提供一种吲唑分子砌块的制备方法，以邻羰基苯胺为原料，与Boc保护的羟胺衍生物LgONHBoc或者羟胺衍生物LgONH2反应，得到吲唑分子砌块。
[0016]反应方程式如下：
[0017][0018]其中，Ar为芳烃或杂环芳烃；
[0019]R1为H、烷烃、烯烃、羧酸钠或羧酸钾盐、芳烃或杂环芳烃；
[0020]R为H、烷烃或芳烃；
[0021]Lg为苯甲酰基、取代苯甲酰基、芳基取代的磺酰基、烷基取代的磺酰基或磺酸基。
[0022]优选地，所述取代苯甲酰基为吸电子基取代的苯甲酰基，包括五氟苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
[0023]优选地，所述芳基取代的磺酰基包括对甲基苯磺酰基、2,4,6
‑
三甲基苯磺酰基等。
[0024]优选地，所述烷基取代的磺酰基包括甲基磺酰基等。
[0025]优选地，所述邻羰基苯胺与LgONHBoc或者LgONH2的摩尔用量比为1:(1.5
‑
2.0)。
[0026]优选地，所述反应的溶剂为三氟乙醇、六氟异丙醇、甲醇/醋酸(1
‑
5％v/v)、甲醇/甲磺酸(1
‑
5％v/v)、甲醇/三氟乙酸(1
‑
5％v/v)等，形成弱酸性反应体系。
[0027]优选地，所述反应的温度为45
‑
60℃。
[0028]本专利技术吲唑分子砌块的制备原理：
[0029]邻羰基苯胺与Boc保护的羟胺衍生物LgONHBoc或者羟胺衍生物LgONH2先发生缩合反应成肟，随后快速发生分子内亲电胺化反应，得到吲唑骨架。
[0030]本专利技术的目的之二是提供前述吲唑分子砌块的制备方法在药物合成中的应用。
[0031]所述药物为含有吲唑结构的药物，包括阿西替尼、格拉司琼、氯尼达明、4
‑
(1
‑
苄基
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)苯甲酸乙酯(YD
‑
3)等。
[0032]本专利技术的有益效果是：
[0033](1)本专利技术所用原料均为工业原料，易得；无金属催化反应，安全可靠；副产物通过简单碱洗即可除去，产物易于纯化，收率稳定。
[0034](2)本专利技术采用弱酸性反应体系，条件温和，对水和空气不敏感，且收率介于80
‑
97％，适用于工业化生产。
附图说明：
[0035]图1为实施例1合成的3
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑的核磁氢谱图；
[0036]图2为实施例17合成的1,3
‑
二甲基
‑
1H
‑
吲唑的核磁氢谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲唑分子砌块的制备方法，其特征在于：以邻羰基苯胺为原料，与Boc保护的羟胺衍生物LgONHBoc或者羟胺衍生物LgONH2反应，得到吲唑分子砌块；反应方程式如下：其中，Ar为芳烃或杂环芳烃；R1为H、烷烃、烯烃、羧酸钠或羧酸钾盐、芳烃或杂环芳烃；R为H、烷烃或芳烃；Lg为苯甲酰基、取代苯甲酰基、芳基取代的磺酰基、烷基取代的磺酰基或磺酸基。2.根据权利要求1所述的吲唑分子砌块的制备方法，其特征在于：所述取代苯甲酰基为吸电子基取代的苯甲酰基，包括五氟苯甲酰基、对硝基苯甲酰基。3.根据权利要求1所述的吲唑分子砌块的制备方法，其特征在于：所述芳基取代的磺酰基包括对甲基苯磺酰基、2,4,6
‑
三甲基苯磺酰基。4.根据权利要求1所述的吲唑分子砌块的制备方法，其特征在于：所述烷基取代的磺酰基包括甲基磺酰基。5.根据权利要求1所述的吲唑分子砌块的制备方法，其特征在于：所述邻羰基苯胺与L...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄亚洲，王金龙，史东民，刘新华，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：