一种用于治疗无精症的杂环类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种用于治疗无精症的杂环类化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术杂环类化合物为具有如下式I所示结构的杂环类化合物，以及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明专利技术合成方法步骤简单，无需采用危险易燃易爆试剂，操作安全方便，目标产物选择性好、收率高，适合工业化生产。本发明专利技术杂环类化合物在促生精方面具有良好的效果，具有开发成为新型无精症治疗药物的潜力。物的潜力。物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗无精症的杂环类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种用于治疗无精症的杂环类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]食品安全、环境污染、药物副作用、生活压力增加等因素引起的不孕症发生率迅速上升。根据世界卫生组织(WHO)，正常生育年龄夫妇的不孕症发生率接近15％，男性因素造成的不孕症发生率50％，比例逐年上升。许多研究表明，在过去的半个世纪里，人类精液的质量显著下降，精子密度下降了一半。随着人类精子数量和质量的逐年下降，男性不育的比例将越来越高。
[0003]无精子症是目前男性不育最常见的原因。临床上分为梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。梗阻性无精子症患者可通过手术或辅助生殖技术治疗。然而，非梗阻性无精子症的原因尚不清楚，不能通过手术治疗，这部分不孕症患者的比例非常高。虽然一些药物如他莫昔芬，或者是克罗米芬激素类药物可用于经验性治疗，但这些药物的单组分剂量大、毒副作用明显；中药和中药保健品也可以用于治疗无精症，但是服用不方便，疗效周期长，花费高。因此，开发一种高效、广谱、低副作用的药物以治疗非梗阻性无精子症具有重要的应用价值。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种用于治疗无精症的杂环类化合物及其制备方法与应用。本专利技术方法合成步骤简单，无需采用危险易燃易爆试剂，操作安全方便，目标产物选择性好、收率高，适合工业化生产。本专利技术杂环类化合物在促生精方面具有良好的效果，具有开发成为新型无精症治疗药物的潜力。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种用于治疗无精症的杂环类化合物，具有如下式I所示结构的杂环类化合物，以及其药学上可接受的盐、酯或前药：
[0007][0008]其中，R1选自羧基，酯基或酰肼基；R2选自苯基、取代苯基或含氮芳杂环基，取代苯基中的取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基中的一种或两种以上，取代苯基中取代基的个数为1、2、3、4或5个；X选自CH或N。
[0009]根据本专利技术优选的，式I中，R1选自酰肼基；R2选自苯基或取代苯基，取代苯基中的
取代基选自F、Cl或Br中的一种或两种以上。
[0010]优选的，所述用于治疗无精症的杂环类化合物选自以下化合物之一：
[0011][0012]本专利技术的第二方面，提供上述用于治疗无精症的杂环类化合物的制备方法，R1为酰肼基时，包括步骤：
[0013]N
‑
取代基芳香胺II与取代苯甲腈III或取代苯乙炔IV经环化反应得到中间体I
‑
a或I
‑
b；中间体I
‑
a或I
‑
b与肼发生肼基化反应得到杂环类化合物I；
[0014][0015]其中，N
‑
取代基芳香胺II、中间体I
‑
a、中间体I
‑
b中，取代基R2与式I中取代基R2相同。
[0016]根据本专利技术优选的，N
‑
取代基芳香胺II与取代苯甲腈III或取代苯乙炔IV的环化反应是于有机溶剂中、碱和二卤化锰的作用下进行的。
[0017]优选的，有机溶剂选自甲苯，均三甲苯，对二甲苯，1,4
‑
二氧六环，四氢呋喃或乙腈中的一种；N
‑
取代基芳香胺II的摩尔量和有机溶剂的体积比为10
‑
100mmol/L；碱选自碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸钾、磷酸氢钾或磷酸氢二钾中的一种；碱和N
‑
取代基芳香胺II的摩尔比为2
‑
3:1；二卤化锰选自氟化锰、氯化锰、溴化锰或碘化锰中的一种；二卤化锰和N
‑
取代基芳香胺II的摩尔比为0.1
‑
0.3:1；N
‑
取代基芳香胺II和取代苯甲腈III或取代苯乙炔IV的摩尔比为1:1
‑
1.3；环化反应温度为80
‑
150℃，反应时间为12
‑
36h。
[0018]优选的，环化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入水和乙酸乙酯；然后用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、旋干、柱层析提纯得到中间体I
‑
a或I
‑
b。
[0019]根据本专利技术优选的，中间体I
‑
a或I
‑
b与肼的肼基化反应是于乙醇中进行；中间体I
‑
a或I
‑
b的摩尔量和乙醇的体积比为0.01
‑
0.5mol/L；所述肼为水合肼；中间体I
‑
a或I
‑
b与肼的摩尔比为1:40
‑
60；肼基化反应温度为室温，反应时间为1
‑
8h。
[0020]优选的，肼基化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入乙酸乙酯，经饱和食盐水洗涤，取有机相；有机相经无水硫酸镁干燥、旋干、柱层析提纯得到杂环类化合物I。
[0021]本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，其包含上述用于治疗无精症的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
[0022]本专利技术的第四方面，提供一种药物制剂，其包含上述用于治疗无精症的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0023]根据本专利技术，所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任意剂型；优选的，所述剂型为粉剂、胶囊、溶液、悬浮液、片剂、颗粒剂或注射剂。
[0024]本专利技术的第五方面，提供上述用于治疗无精症的杂环类化合物、药物组合物或药
物制剂在治疗无精症药物中的应用。
[0025]根据本专利技术优选的，所述无精症为非梗阻性无精症。
[0026]本专利技术用于治疗无精症的杂环类化合物的制备路线如下(以式I中R1为酰肼基为例)：
[0027][0028]其中，N
‑
取代基芳香胺II、中间体I
‑
a、中间体I
‑
b、式I
’
、式II”中，取代基R2选自苯基、取代苯基或含氮芳杂环基，取代苯基中的取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基中的一种或两种以上，取代苯基中取代基的个数为1、2、3、4或5个。
[0029]本专利技术的技术特点及有益效果如下：
[0030]1)本专利技术合成治疗无精症的杂环类化合物所使用的催化剂(二卤化锰)用量较低，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序的效果，同时保持良好催化效果；溶剂的回收利用率高，对环境的污染降到了最低，基本能够实现绿色生产，零污染物排放的效果。
[0031]2)本专利技术合成治疗无精症的杂环类化合物的反应步骤短，无需采用危险易燃易爆试剂，对设备要求低，操作安全简单；同时目标本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗无精症的杂环类化合物，其特征在于，具有如下式I所示结构的杂环类化合物，以及其药学上可接受的盐、酯或前药：其中，R1选自羧基，酯基或酰肼基；R2选自苯基、取代苯基或含氮芳杂环基，取代苯基中的取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基中的一种或两种以上，取代苯基中取代基的个数为1、2、3、4或5个；X选自CH或N。2.根据权利要求1所述用于治疗无精症的杂环类化合物，其特征在于，式I中，R1选自酰肼基；R2选自苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基选自F、Cl或Br中的一种或两种以上。3.根据权利要求2所述用于治疗无精症的杂环类化合物，其特征在于，所述用于治疗无精症的杂环类化合物选自以下化合物之一：
4.如权利要求1
‑
3任意一项所述用于治疗无精症的杂环类化合物的制备方法，R1为酰肼基时，包括步骤：N
‑
取代基芳香胺II与取代苯甲腈III或取代苯乙炔IV经环化反应得到中间体I
‑
a或I
‑
b；中间体I
‑
a或I
‑
b与肼发生肼基化反应得到杂环类化合物I；
其中，N
‑
取代基芳香胺II、中间体I
‑
a、中间体I
‑
b中，取代基R2与式I中取代基R2相同。5.根据权利要求4所述用于治疗无精症的杂环类化合物的制备方法，其特征在于，N
‑
取代基芳香胺II与取代苯甲腈III或取代苯乙炔IV的环化反应是于有机溶剂中、碱和二卤化锰的作用下进行的；优选的，有机溶剂选自甲苯，均三甲苯，对二甲苯，1,4
‑
二氧六环，四氢呋喃或乙腈中的一种；N
‑
取代基芳香胺II的摩尔量和有机溶剂的体积比为10
‑
100mmol/L；碱选自碳酸氢钠，碳酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨锦飞，杨会会，姚伟伟，
申请(专利权)人：康复大学筹，
类型：发明
国别省市：