制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型技术

本公开涉及N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月9日提交的美国临时申请第63/022,475号、于2021年2月12日提交的美国临时申请第63/149,143号以及于2021年4月20日提交的美国临时申请第63/177,378号的优先权和权益。这些申请出于所有目的通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及一种双官能团化合物，其已被证明是靶蛋白泛素化和通过泛素蛋白酶体系统进行降解的有用调节剂。具体地说，本申请涉及一种用于制造双官能团化合物的工艺。本申请进一步涉及双官能团化合物的结晶形式、无定形形式、超纯形式和稳定形式。本申请还涉及包括所述双官能团化合物的口服剂型(例如，片剂)及其制备方法，以及治疗癌症(例如，前列腺癌)的方法，所述包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本专利技术剂型。
[0004]关于联邦政府资助研究的声明
[0005]本专利技术是在由美国国家癌症研究所授予的授权号1R44CA203199
‑
01下由政府支持进行的。政府对本专利技术拥有某些权利。

技术介绍

[0006]大多数小分子药物在紧密且明确限定的口袋中与酶或受体结合。相比之下，众所周知，蛋白质
‑
蛋白质相互作用很难使用小分子进行靶向，因为它们的接触面很大，并且通常涉及浅凹槽或平坦的界面。E3泛素连接酶(其中数百种在人体中是已知的)赋予针对泛素化的底物特异性，并且由于其对某些蛋白质底物的特异性而成为有吸引力的治疗靶标。E3连接酶配体的开发已被证明具有挑战性，部分原因是它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用。然而，最近的开发已经提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂努特林(nutlin)以来，已经报道了靶向E3连接酶的另外的化合物，尽管该领域尚未开发。
[0007]一种具有特殊治疗潜力的E3连接酶是小脑蛋白(cereblon)，其是一种在人体中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这表明了其生理重要性。小脑蛋白与受损的DNA结合型蛋白1(DDB1)、Cullin
‑
4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。此复合物使几种其它蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平升高。FGF8进而调节几个发育过程，如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是，此泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成充当DNA损伤结合型蛋白的复合物。
[0008]已被批准用于治疗许多免疫学适应症的沙利度胺(thalidomide)还已被批准用于治疗某些赘生性疾病，包含多发性骨髓瘤。此外，沙利度胺及其几种类似物目前正在研究用
于治疗各种其它类型的癌症。虽然沙利度胺抗肿瘤活性的确切机制仍在仍探明，但已知其抑制血管生成。论述酰亚胺生物学的近期文献包含Lu等人《科学(Science)》343,305(2014)和等人《科学》343,301(2014)。
[0009]值得注意的是，已知沙利度胺及其类似物(例如泊马度胺和来那度胺)结合小脑蛋白，并改变复合物的特异性，以诱导Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)——多发性骨髓瘤生长所必需的转录因子——的泛素化和降解。事实上，小脑蛋白的较高表达与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效增加提高有关。
[0010]雄激素受体(AR)属于核激素受体家族，其被如睾酮和二氢睾酮等雄激素活化(《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》2006,58(4),782
‑
97；《维生素和激素(Vitam.Horm.)》1999,55:309
‑
52.)。缺乏雄激素时，AR被细胞溶质中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，其构形发生变化，从Hsp90释放AR并且暴露核定位信号(NLS)。NLS使得AR能够易位到细胞核中，其中AR充当转录因子以促进负责雄性性特征的基因表达(《内分泌学评论(Endocr.Rev.)》1987,8(1):1
‑
28；《分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)》2002,16(10),2181
‑
7)。AR缺乏导致雄激素不敏感综合征，以前称为睾丸女性化症。
[0011]虽然AR负责雄性性特征的发育，但它也是某些癌症(包含前列腺癌)中有充分记录的致癌基因(《内分泌学评论》2004,25(2),276
‑
308)。AR活性的常用测量靶标是分泌型前列腺特异性抗原(PSA)蛋白。前列腺癌的当前治疗方案涉及利用两种方法之一抑制雄激素
‑
AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种旨在抑制AR功能(《自然评论：药物发现(Nat.Rev.Drug Discovery)》,2013,12,823
–
824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但大多数患者产生耐药性并且疾病进展。治疗前列腺癌的替代方法涉及消除AR蛋白。由于AR是多种形式的前列腺癌中肿瘤发生的关键驱动因素，因此消除它可能会产生治疗上有益的响应。
[0012]本专利技术制备和使用的双官能团化合物是化合物A，其分子式为C
41
H
43
ClFN9O6并且具有以下结构式：
[0013][0014]化合物A作为蛋白降解剂正在开发中，其靶向AR以对患有转移性、去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的男性治疗进行潜在治疗。

技术实现思路

[0015]本公开提供了N
‑
[(1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基]‑6‑
[4
‑
({4
‑
[2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氟
‑
1,3
‑
二氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
异吲哚
‑5‑
基]哌嗪
‑1‑
基}甲基)哌啶
‑1‑
基]哒嗪
‑3‑
甲酰胺的超纯形式、结晶形式、无定形形式和调配物，其在本文中被称为化合物A，以及用于制造化合物A的方法：
[0016][0017]在一方面，本申请涉及一种在有需要的受试者中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物A化合物。在一个实施例中，所述方法进一步包括施用另外的抗癌剂。
[0018]在一方面，本公开提供了一种化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物A的结晶形式其具有包括7.6
°±
0.2
°
2θ、11.5
°±
0.2
°
2θ和17.6
°±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x射线衍射图，其中所述粉末x射线衍射图是使用Cu Kα辐射在的x射线波长处获得的。2.根据权利要求1所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括18.5
°±
0.2
°
2θ处的峰。3.根据权利要求1或2所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括21.4
°±
0.2
°
2θ处的峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括3.1
°±
0.2
°
2θ处的峰。5.一种化合物A的结晶形式，其具有如图3A所示的粉末x射线衍射图。6.一种化合物A的结晶形式，其具有包括11.0
°±
0.2
°
2θ、16.1
°±
0.2
°
2θ和17.9
°±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x射线衍射图，其中所述粉末x射线衍射图是使用Cu Kα辐射在的x射线波长处获得的。7.根据权利要求6所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括11.3
°±
0.2
°
2θ处的峰。8.根据权利要求6或7所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括17.2
°±
0.2
°
2θ处的峰。9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物A的结晶形式，其进一步包括7.9
°±
0.2
°
2θ处的峰。10.一种化合物A的结晶形式，其具有如图3C所示的粉末x射线衍射图。11.一种用于制造化合物A的工艺，其中所述工艺包括使N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
甲酰基哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体3)与2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氟
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基)异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮盐酸盐(中间体5)和还原剂发生还原胺化，以提供化合物A：
12.根据权利要求11所述的工艺，其进一步包括用于纯化化合物A的步骤。13.根据权利要求12所述的工艺，其中化合物A的所述纯化包括：(A1)将化合物A溶解在约二氯甲烷和甲醇的混合物中；(A2)过滤包括化合物A的溶液；(A3)将包括所述化合物A的溶液的溶剂与乙醇进行蒸馏交换；(A4)使化合物A从所述乙醇溶液中结晶；以及(A5)干燥所述纯化的化合物A的结晶固体形式。14.根据权利要求11至13中任一项所述的工艺，其进一步包括使N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体2)氧化，以形成N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
甲酰基哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体3)：15.根据权利要求14所述的工艺，其进一步包括通过重结晶纯化中间体3的步骤。16.根据权利要求11至15中任一项所述的工艺，其进一步包括使6
‑
氯
‑
N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体4)和哌啶
‑4‑
基甲醇在存在碱的情况下发生亲核芳香族取代反应，以提供N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体2)：
17.根据权利要求16所述的工艺，其进一步包括通过在有机溶剂中重结晶来纯化中间体2的步骤。18.根据权利要求11至17中任一项所述的工艺，其进一步包括使4
‑
(((1r,4r)
‑4‑
氨基环己基)氧基)
‑2‑
氯苯腈盐酸盐(中间体7)和6
‑
(4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
羧酸(中间体10)在偶联剂的促进下发生酰胺偶联，以提供N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)
‑6‑
(4
‑
(羟甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺(中间体2)：19.根据权利要求18所述的工艺，其进一步包括通过在有机溶剂中重结晶来纯化中间体2的步骤。20.根据权利要求11至19中任一项所述的工艺，其中所述化合物A的纯化形式具有结晶形式，所述结晶形式具有包括7.6
°±
0.2
°
2θ、11.5
°±
0.2
°
2θ和17.6
°±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x射线衍射图，其中所述粉末x射线衍射图是使用Cu Kα辐射在的x射线波长处获得的。21.一种化合物，其是：6
‑
氯
‑
N
‑
((1r,4r)
‑4‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)环己基)哒嗪
‑3‑
甲酰胺，22.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约98％的纯度。23.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约98％的纯度，并且包括少于约1％的杂质中
间体2：24.根据权利要求23所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质中间体2。25.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约98％的纯度，并且包括少于约1％的杂质中间体3：26.根据权利要求25所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质中间体3。27.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约98％的纯度，并且包括少于约1％的杂质中间体5：28.根据权利要求27所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质中间体5。29.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约98％的纯度，并且包括少于约1％的杂质1：30.根据权利要求29所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质1。31.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约95％的纯度，并且包括少于约1％的杂质2：
32.根据权利要求31所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质2。33.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约95％的纯度，并且包括少于约1％的杂质3：34.根据权利要求33所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质3。35.一种化合物A的超纯形式，其具有大于约95％的纯度，并且包括少于约1％的杂质4：36.根据权利要求35所述的化合物A的超纯形式，其包括少于约0.5％的杂质4。37.根据权利要求22至36中任一项所述的化合物A的超纯形式，其中化合物A的所述纯度由HPLC确定。38.根据权利要求23至37中任一项所述的化合物A的超纯形式，其中所述中间体或杂质的所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：董汉清，R，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：