【技术实现步骤摘要】
本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和e3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物用作靶向泛素化的调节剂(尤其是对于雌激素受体(er)，其被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制)，以及由er介导的疾病和病症的治疗剂，例如乳腺癌的治疗剂。
技术介绍
1、雌激素受体(er)是核激素受体家族的成员，并且用作配体激活的转录因子，涉及基因表达的上调和下调。雌激素受体的天然激素是17-β-雌二醇(e2)和密切相关的代谢产物。雌二醇与雌激素受体的结合引起受体的二聚化，而二聚体进而又与dna上的雌激素应答元件(ere)结合。er-dna复合物募集负责将ere下游的dna转录成mrna的其他转录因子，所述mrna最终转化为蛋白质。可替代地，er与dna的相互作用可以通过其他转录因子的中间性间接地进行，所述转录因子最明显的是fos和jun。由于大量基因的表达受雌激素受体的调节，并且由于雌激素受体在许多细胞类型中表达，因此通过结合天然激素或合成的er配体的雌激素受体调节可以对生物的生理学和病理生理学具有深远的作用。
2、各种疾病具有其由er介导的病因学和/或病理学。这些疾病统称为雌激素依赖性疾病。雌激素对于女性的性发育至关重要。另外，雌激素在维持骨密度、调节血脂水平方面起重要作用，并且看起来具有神经保护作用。因而，绝经后妇女中降低的雌激素产生与许多疾病相关，所述疾病例如骨质疏松症、动脉粥样硬化、抑郁和认知障碍。相反，某些类型的增殖性疾病例如乳腺癌和子宫癌以及子宫内膜异位症受到雌激素的刺激，并且因此抗雌激素
3、存在两种不同形式的雌激素受体，通常称为α和β，各自由分开的基因(分别为esr1和esr2)编码。两种er在不同组织类型中均广泛表达，但在它们的表达模式中存在一些显著差异。erα在子宫内膜、乳腺癌细胞、卵巢基质细胞和下丘脑中发现。在男性中，erα蛋白在输出小管的上皮中发现。erβ蛋白的表达已在肾、脑、骨、心脏、肺、肠粘膜、前列腺和内皮细胞中得到证实。因此，选择性配体的开发可以保存雌激素的有益方面。
4、乳腺癌是影响女性和全世界的最常见的恶性肿瘤，并且该疾病的发病率是渐增的。具体地讲，雌激素充当至少三分之一乳腺癌的内分泌生长因子，并且剥夺肿瘤的这种刺激是用于绝经前妇女中的晚期疾病的公认疗法，这通过经由手术、放射治疗或医疗手段消除卵巢功能，以及在绝经后妇女中，通过使用芳香酶抑制剂来实现。
5、雌激素撤除的替代方法是用抗雌激素拮抗雌激素。这些是与雌激素应答组织中存在的雌激素受体(er)结合并竞争的药物。常规的非甾体类抗雌激素，例如他莫昔芬，有效竞争er结合，但它们的有效性经常受到其展示的部分激动的限制，这导致雌激素介导的活性的不完全阻断。在雌激素依赖性疾病的治疗中，对于er具有高亲和力且没有任何激动剂效应的特异性或“纯”抗雌激素可以具有超过常规非甾体类抗雌激素的优点。氟维司群是新一类强力纯抗雌激素中的第一种，并且完全没有与目前可用的抗雌激素如他莫昔芬相关的部分激动剂，雌激素样活性。
6、因此，需要其他方法来拮抗er受体。一种方法是开发选择性er下调调节剂或降解物，其在转录物或蛋白质水平上减少er表达。
7、有几种方法可用于操纵蛋白质水平，包括蛋白水解靶向嵌合分子(protac)，其含有识别与结合特定e3泛素连接酶的配体连接的靶蛋白的配体。期望有这样一种小分子，其可以同时结合er和e3泛素连接酶，促进er的泛素化并且使得蛋白酶体降解er。
8、大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。e3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。e3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向e3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶小鼠双微体2同源物(mdm2)抑制剂nutlin以来，已报道了靶向mdm2(即人双微体2或hdm2)e3连接酶的另外化合物(j.di等人，current cancer drug targets(2011),11(8),987-994)。
9、肿瘤抑制基因p53在响应于dna损伤或应激的细胞生长停滞和凋亡中起重要作用(a.vazquez等人，nat.rev.drug.dis.(2008),7,979-982)，并且p53的失活被认为是肿瘤细胞存活的主要途径之一(a.j.levine等人，nature(2000),408,307-310)。在癌症患者中，约50％发现具有p53突变((m.hollstein等人，science(1991),233,49-53)，而在具有野生型p53的患者中常常发现mdm2通过p53和mdm2的蛋白质相互作用下调p53(p.chene等人，nat.rev.cancer(2003),3,102-109)。在没有致癌应激信号的正常细胞条件下，mdm2使p53保持在低浓度。响应于dna损伤或细胞应激，p53水平增加，并且由于来自p53/mdm2自动调节系统的反馈回路，这也导致mdm2的增加。换句话讲，p53在转录水平调节mdm2，并且mdm2在其活性水平调节p53(a.j.levine等人，genes dev.(1993)7,1126-1132)。
10、若干机制可以解释mdm2对p53的下调作用。首先，mdm2与p53的n-末端结构域结合并阻断p53响应基因的表达(j.momand等人，cell(1992),69,1237-1245)。其次，mdm2将p53从细胞核运送到细胞质以促进蛋白降解(j.roth等人，embo j.(1998),17,554-564)。最后，mdm2具有将泛素缀合至p53的内在e3连接酶活性以通过泛素依赖性26s蛋白酶体系统(ups)进行降解(y.haupt等人，nature(1997)387,296-299)。这样，因为mdm2起e3连接酶的作用，将mdm2募集到引起疾病的蛋白质并实现其泛素化和降解是用于药物发现的受到高度关注的方法。
11、具有令人兴奋的治疗潜力的一种e3连接酶是希佩尔-林道(von hippel-lindau,vhl)肿瘤抑制因子，e3连接酶复合物vcb的底物识别亚基，其也由延伸蛋白b和c、cul2和rbx1组成。vhl的主要底物是缺氧诱导因子1α(hif-1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子vegf和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对e3连接酶的底物识别亚基的希佩尔-林道(vhl)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。
3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM具有由以下表示的化学结构：
4.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中VLM具有由以下表示的化学结构：
5.如权利要求1至4中任一项所述的双官能化合物，其中所述VLM具有选自以下的化学结构：
6.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM包含根据以下化学结构的基团：
7.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)。
8.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
9.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：
10.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述MLM具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚
11.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ILM包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物。
12.如权利要求1、2或14所述的双官能化合物，其中ILM包含AVPI四肽片段或其衍生物。
13.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
14.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
15.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
16.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
17.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中L选自：
18.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)是任选被包含1至10个乙二醇单元的芳基或苯基取代的聚乙烯氧基。
19.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含下述化学结构：
20.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(L)包含下述化学结构：
21.如权利要求19或20所述的双官能化合物，其中所述接头(L)选自：
22.如权利要求1至21中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物包含多个ULM、多个PTM、多个接头或其任何组合。
23.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述化合物选自表1、表2、表3、表4和表5的所述化合物(例如，选自化合物1-245)。
24.一种组合物，包含有效量的如权利要求1至23中任一项所述的双官能化合物和药学上可接受的载体。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物还包含另外的生物活性剂或另一种如权利要求1至23中任一项所述的双官能化合物中的至少一种。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
27.一种包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物的组合物，其用于治疗受试者中的疾病或病症，方法包括将所述组合物施用于有此需要的受试者，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述疾病或病症与雌激素受体累积和聚集相关。
29.如权利要求27或28所述的组合物，其中所述疾病或病症是与雌激素受体累积和聚集相关的癌症。
30.如权利要求27至29中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症或其组合中的至少一种。
31.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中所述疾病或病症是乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述o-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。
3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述vlm具有由以下表示的化学结构：
4.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中vlm具有由以下表示的化学结构：
5.如权利要求1至4中任一项所述的双官能化合物，其中所述vlm具有选自以下的化学结构：
6.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述vlm包含根据以下化学结构的基团：
7.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ulm是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白e3连接酶结合部分(clm)。
8.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述clm具有由以下表示的化学结构：
9.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述clm具有由以下表示的化学结构：
10.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述mlm具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮的化学部分。
11.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ilm包含氨基酸丙氨酸(a)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)和异亮氨酸(i)或它们的非天然模拟物。
12.如权利要求1、2或14所述的双官能化合物，其中ilm包含avpi四肽片段或其衍生物。
13.如权利要求1至12中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(l)包含由下式表示的化学结构单元：
14.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(l)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
15.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(l)选自：
16.如权利要求1至13中任一项所述的双官能化合物，其中所述接头(l)选自：
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·钱，安德鲁·P·克鲁，克雷格·M·克鲁斯，H·董，基思·R·霍恩伯格，J·王，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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