治疗前列腺癌的方法技术

本申请涉及治疗和/或预防具有特定体细胞AR肿瘤生物标志物状态的需要治疗的受试者的前列腺癌，包含转移性和/或去势抵抗性前列腺癌，包括施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4和n如本文所定义。和n如本文所定义。和n如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗前列腺癌的方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月11日提交的美国临时申请号63/124,640和2020年12月14日提交的美国临时申请号63/125,345的优先权和权益，其内容通过引用整体并入本文。
[0003]序列表的引用并入
[0004]本申请含有序列表，所述序列表已通过EFS
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Web以ASCII格式提交，并且据此通过引用以其整体并入。所述ASCII副本创建于2021年12月8日，命名为“ARVN
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014
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001WO_ST25.txt”，并且大小为约9KB。

技术介绍

[0005]雄激素受体(AR)属于核激素受体家族，其被如睾酮和二氢睾酮等雄激素活化(《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》2006,58(4),782
‑
97；《维生素和激素(Vitam.Horm.)》1999,55:309
‑
52.)。缺乏雄激素时，AR被细胞溶质中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，其构形发生变化，从Hsp90释放AR并且暴露核定位信号(NLS)。后者使得AR能够易位到细胞核中，其中AR充当转录因子以促进负责雄性性特征的基因表达(《内分泌学评论(Endocr.Rev.)》1987,8(1):1
‑
28；《分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)》2002,16(10),2181
‑
7)。AR缺乏导致雄激素不敏感综合征，以前称为睾丸女性化症。
[0006]虽然AR负责雄性性特征的发育，但它也是某些形式的癌症(包含前列腺癌)中有充分记录的致癌基因(《内分泌学评论》2004,25(2),276
‑
308)。具AR活性的常测靶基因是分泌型前列腺特异性抗原(PSA)蛋白质。前列腺癌的当前治疗方案涉及利用两种方法抑制雄激素
‑
AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略旨在抑制AR功能(《自然评论：药物发现(Nat.Rev.Drug Discovery)》,2013,12,823
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824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但大多数患者产生耐药性并且疾病进展。治疗前列腺癌的替代方法涉及消除AR蛋白质。由于AR是多种形式的前列腺癌中肿瘤发生的关键驱动因素，因此消除它应该会产生治疗上有益的响应。本领域存在对疾病，尤其是癌症、前列腺癌和肯尼迪病(Kennedy's Disease)的有效治疗的持续需求。然而，非特异性效果以及不能完全靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌药剂的障碍。因此，利用或增强人小脑蛋白的底物特异性并同时“可调”使得可以特异性地靶向并调节广泛的蛋白质类别的小分子治疗剂作为治疗剂时将是非常有用的。
[0007]在前列腺癌患者中已鉴定出超过70种不同的体细胞错义AR肿瘤突变(Gottlieb,B.,《人类突变(Hum.Mutat.)》2004,23:527
‑
533)。这些AR肿瘤突变中的大多数存在于配体结合结构域中。不受理论束缚，配体结合结构域中的AR肿瘤突变导致配体特异性降低，从而使得AR能够独立于雄激素起作用。此类AR肿瘤突变为肿瘤细胞提供了在雄激素耗尽环境中增殖的能力，并且因此被选择以响应阻断或降低雄激素水平的前列腺癌疗法(例如，促黄体素释放激素激动剂)。因此，与患有早期前列腺癌的患者相比，在患有晚期非雄激素依赖性肿瘤的患者中观察到AR肿瘤突变频率增加(Taplin,M.E.等人，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》(1995)332:1393
‑
1398；Marcelli,M.等人，《癌症综述(Cancer Res.)》
(2000)60:944
‑
949)。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本申请涉及一种治疗有此需要的受试者的前列腺癌的方法，其中所述前列腺癌包括至少一个体细胞AR肿瘤突变；
[0009]所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，
[0010]或者
[0011]药学上可接受的盐，其中：
[0012]R1是氢、CN或C1‑
C6烷基；
[0013]R2是氢、卤基或C1‑
C6烷基；
[0014]R3是氢或卤基；
[0015]X1是CH或N；
[0016]X2是CH或N；
[0017]X3是CH或N；
[0018]X4是CH或N；并且
[0019]n是0或1；
[0020]条件是X1、X2、X3和X4中的至少两个是CH。
[0021]在一些实施例中，所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自由以下组成的组：H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X、W742X、D891X、M750X和S889X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。
[0022]在一些实施例中，所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自由以下组成的组：T878A、H875Y、H875L、Q825E、W742C、W742L、F877L、T878S、V716M、D891H、M750V、M750T和S889G。
[0023]在一些实施例中，所述前列腺癌包括至少两个体细胞AR肿瘤突变。
[0024]在一些实施例中，所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X和W742X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。
[0025]在一些实施例中，所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自：H875Y、H875L、Q825E、T878A、F877L、V716M、T878S、W742C和W742L。
[0026]在一些实施例中，所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自以下突变组：
[0027]T878A和H875Y；
[0028]H875L和Q825E；
[0029]T878A、F877L和V716M；
[0030]T878A、M750T和D891H；
[0031]T878S和H875Y；
[0032]T878A和T878S；
[0033]T878S和W742C；和
[0034]W742C和W742L。
[0035]在一些实施例中，所述前列腺癌包括AR基因的扩增。
[0036]在一些实施例中，所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
[0037]在一些实施例中，所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
[0038]在一些实施例中，R1是CN并且R2是氯。
[0039]在一些实施例中，R3是氢。
[0040]在一些实施例中，R3是氟。
[0041]在一些实施例中，n为0。
[0042]在一些实施例中，n为1。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有此需要的受试者的前列腺癌的方法，其中所述前列腺癌包括至少一个体细胞AR肿瘤突变；所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢、CN或C1‑
C6烷基；R2是氢、卤基或C1‑
C6烷基；R3是氢或卤基；X1是CH或N；X2是CH或N；X3是CH或N；X4是CH或N；并且n是0或1；条件是X1、X2、X3和X4中的至少两个是CH。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自由以下组成的组：H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X、W742X、D891X、M750X和S889X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自由以下组成的组：T878A、H875Y、H875L、Q825E、W742C、W742L、F877L、T878S、V716M、D891H、M750V、M750T和S889G。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述前列腺癌包括至少两个体细胞AR肿瘤突变。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X和W742X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自：H875Y、H875L、Q825E、T878A、F877L、V716M、T878S、W742C和W742L。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自以下突变组：T878A和H875Y；H875L和Q825E；T878A、F877L和V716M；T878A、M750T和D891H；T878S和H875Y；T878A和T878S；T878S和W742C；和
W742C和W742L。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌包括AR基因的扩增。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中R1是CN并且R2是氯。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R3是氢。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R3是氟。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中n是0。15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中n是1。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中X1、X2、X3和X4中的每一个是CH。17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中X1、X2、X3和X4中的三个是CH，并且另一个是N。18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中X1、X2、X3和X4中的两个是CH，并且另外两个是N。19.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是：
或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中将所述式(I)的化合物口服施用于所述受试者。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中将所述治疗有效量的所述式(I)的化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中将所述治疗有效量的所述式(I)的化合物每天一次施用于所述受试者。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中将所述治疗有效量的所述式(I)的化合物一次性全部施用于所述受试者，或者分两个单位剂量、三个单位剂量或四个单位剂
量施用。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物的所述治疗有效量为约70mg至约1000mg。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物的所述治疗有效量为约100mg至约280mg。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(I)的化合物导致大于约4,500ng*hr/mL、约4,600ng*hr/mL、约4,700ng*hr/mL、约4,800ng*hr/mL、约4,900ng*hr/mL、约5,000ng*hr/mL、约5,100ng*hr/mL、约5,200ng*hr/mL、约5,300ng*hr/mL、5,400ng*hr/mL、约5,500ng*hr/mL、约5,600ng*hr/mL、约5,700ng*hr/mL、约5,800ng*hr/mL、约5,900ng*hr/mL或约6,000ng*hr/mL的平均第15天AUC0‑
24
。27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(I)的化合物导致大于约4,500ng*hr/mL且小于约5,500ng*hr/mL的平均第15天AUC0‑
24
。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(I)的化合物导致大于约300ng/mL且小于约400ng/mL的平均第15天C
max
。29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述式(I)的化合物导致大于约330ng/mL、约335ng/mL、约340ng/mL、约345ng/mL、约350ng/mL、约355ng/mL、约360ng/mL、约365ng/mL、约370ng/mL、约375ng/mL或约380ng/mL的平均第15天C
max
。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物被配制成片剂。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述片剂包括式(I)的化合物和选自由以下组成的组的一种或多种赋形剂：乳化剂；表面活性剂；粘合剂；崩解剂；助流剂；和润滑剂。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者处于进食状态。33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者处于禁食状态。34.一种治疗有此需要的受试者的前列腺癌的方法，所述方法包括每天一次口服施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐；其中所述前列腺癌包括至少一个体细胞AR肿瘤突变。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X、W742X、D891X、M750X和S889X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述至少一个体细胞AR肿瘤突变选自T878A、
H875Y、H875L、Q825E、W742C、W742L、F877L、T878S、V716M、D891H、M750V、M750T和S889G。37.根据权利要求34所述的方法，其中所述前列腺癌包括至少两个体细胞AR肿瘤突变。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X和W742X，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。39.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自H875Y、H875L、Q825E、T878A、F877L、V716M、T878S、W742C和W742L。40.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少两个体细胞AR肿瘤突变选自以下突变组：T878A和H875Y；H875L和Q825E；T878A、F877L和V716M；T878A、M750T和D891H；T878S和H875Y；T878A和T878S；T878S和W742C；W742C和W742L。41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌包括AR基因的扩增。42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。44.一种治疗前列腺癌受试者亚群的前列腺癌的方法，所述方法包括：选择患有前列腺癌的受试者进行治疗，其中所述受试者的前列腺癌包括至少一个体细胞AR突变；和向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢、CN或C1‑
C6烷基；R2是氢、卤基或C1‑
C6烷基；R3是氢或卤基；X1是CH或N；X2是CH或N；X3是CH或N；X4是CH或N；并且
n是0或1；条件是X1、X2、X3和X4中的至少两个是CH。45.根据权利要求44所述的方法，其中所选的受试者的前列腺癌包括选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X、W742X、D891X、M750X和S889X的至少一个体细胞AR肿瘤突变，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。46.根据权利要求44所述的方法，其中所选的受试者的前列腺癌包括选自T878A、H875Y、H875L、Q825E、W742C、W742L、F877L、T878S、V716M、D891H、M750V、M750T和S889G的至少一个体细胞AR肿瘤突变。47.根据权利要求44所述的方法，其中所选的受试者的前列腺癌包括选自H875X、Q825X、T878X、F877X、V716X、T878X和W742X的至少两个体细胞AR肿瘤突变，其中“X”是指所述位置处除野生型残基之外的任何氨基酸残基。48.根据权利要求44所述的方法，其中所选的受试者的前列腺癌包括选自H875Y、H875L、Q825E、T878A、F877L、V716M、T878S、W742C和W742L的至少两个体细胞AR肿瘤突变。49.根据权利要求44所述的方法，其中所选的受试者的前列腺癌包括选自以下突变组的至少两个体细胞AR肿瘤突变：T878A和H875Y；H875L和Q825E；T878A、F877L和V716M；T878S和H875Y；T878S和W742C；和W742C和W742L。50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所选受试者中所述前列腺癌的所述体细胞AR肿瘤突变通过ctDNA分析、荧光原位杂交、免疫组织化学、PCR分析或测序来确定。51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中在源自所述受试者的血液样本中确定所选受试者中所述前列腺癌的所述体细胞AR肿瘤突变。52.根据权利要求44至50中任一项所述的方法，其中在源自所述受试者的肿瘤的实体活检中确定所选受试者中所述前列腺癌的所述体细胞AR肿瘤突变。53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。54.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其中所述式(I)的化合物是或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。57.根据权利要求44至56中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。58.根据权利要求1至57中任一项所述的方法，其进一步包括施用至少一种另外的抗癌剂。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自由以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：