包含KRASG12C抑制剂的药物组合以及KRASG12C抑制剂用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物组合，该药物组合包含KRAS G12C抑制剂，特别是1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含KRAS G12C抑制剂的药物组合以及KRAS G12C抑制剂用于治疗癌症的用途
[0001]序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其全文特此并入。创建于2021年12月7日的所述ASCII副本名称为PAT059013
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WO
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PCT04_ST25并且大小为49,644字节。


[0003]本专利技术涉及KRAS G12C抑制剂及其单独和与一种或两种另外的治疗活性剂的组合在治疗癌症，特别地KRAS G12C突变型癌症(例如，肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌或实体瘤)中的用途。本专利技术涉及药物组合，该药物组合包含(i)KRAS G12C抑制剂，如化合物A或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及第二治疗剂，即SHP2抑制剂(如TNO155或其药学上可接受的盐)，或PD
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1抑制剂。本专利技术还涉及三重组合，该三重组合包含KRAS G12C抑制剂，如化合物A或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和第二治疗剂，即SHP2抑制剂(如TNO155或其药学上可接受的盐)，以及PD
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1抑制剂。本专利技术还涉及包含该组合的药物组合物；以及使用此类组合和组合物在治疗或预防癌症或实体瘤，特别地KRAS G12C突变型癌症或KRAS G12C突变型癌症中的方法。

技术介绍

[0004]尽管靶向疗法和免疫疗法最近取得了成功，但一些癌症，特别是转移性癌症，在很大程度上仍然无法治愈。/>[0005]KRAS癌蛋白是具有作为细胞内信号传导途径(如MAPK、PI3K和Ral途径)的调节剂的至关重要角色的GTP酶，这些信号传导途径涉及增殖、细胞存活和肿瘤发生。KRAS的致癌基因活化主要通过密码子12的错义突变发生。在大约30％的所有人类癌症中均发现了KRAS功能获得性突变。KRAS G12C(密码子12处的KRAS甘氨酸至半胱氨酸氨基酸取代)突变是特异的亚突变，盛行于大约13％的肺腺癌、4％(3％
‑
5％)的结肠腺癌和更小部分的其他癌症类型。
[0006]在正常细胞中，KRAS在无活性GDP束缚态与活性GTP束缚态之间交替。密码子12处KRAS的突变(如G12C)损害GTP酶活化蛋白(GAP)刺激的GTP水解。在这种情况下，因此，KRAS G12C从GTP到GDP形式的转化会非常缓慢。结果KRAS G12C转变成活性GTP束缚态，因此驱动致癌基因信号传导。
[0007]肺癌仍然是全世界最常见的癌症类型并且是包括美国在内的许多国家癌症死亡的主要原因。NSCLC占所有肺癌诊断的约85％。在大约25％的肺腺癌患者中检测到KRAS突变(Sequist等人2011)。它们最常见于密码子12处，其中KRAS G12C突变在腺癌和鳞状NSCLC中都是最常见的(总体上占40％)(Liu等人2020)。KRAS突变的存在预示着较差的生存期并且与对EGFR TKI治疗的应答性降低有关。
[0008]KRAS G12C突变型NSCLC患者的标准护理治疗由基于铂的化学疗法和免疫检查点
抑制剂组成。索托拉西布(Sotorasib)最近获得了FDA针对此适应症和接受过至少一次先前全身性疗法的成人患者的加速批准，目前正在进行进一步的验证性试验。使用免疫检查点抑制剂的用于NSCLC的免疫疗法已经表明是有前景的，其中一些NSCLC患者经历了持续数年的持久疾病控制。然而，此类长期非进展是不常见的，并且迫切需要可以增加对疗法应答并实现疗法持久缓解的患者比例的治疗策略。
[0009]结直肠癌(CRC)是美国第四大最常被诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。2019年美国新发CRC病例大约为15万例，而2020年欧盟预计有超过30万名患者被诊断为CRC(欧洲癌症信息系统2020)。尽管观察到CRC的总发病率有所改善，但近年来50岁以下患者的发病率增加(Bailey等人2015)，作者估计，到2030年，20
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34岁患者结肠和直肠癌的发病率可能分别增加90％和约124％。转移性CRC的全身性疗法包括单独使用或组合使用的各种药剂，包括化学疗法，如5
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氟尿嘧啶/亚叶酸、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康；抗血管生成剂，如贝伐单抗和雷莫芦单抗；抗EGFR剂，包括针对野生型KRAS/NRAS癌症的西妥昔单抗和帕尼单抗；以及免疫疗法，包括纳武单抗和派姆单抗。目前播散性转移性结直肠癌的护理标准主要是基于化学疗法方案，包括5
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FU/LV或基于卡培他滨、奥沙利铂和/或伊立替康的方案(NCCN Clinical Practice Guidelines www.nccn.org)，而免疫检查点抑制剂在具有高水平微卫星不稳定性(MSI
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H)或错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤亚组中显示出疗效(Overman等人2018，Overman等人2017)。野生型RAS(KRAS/NRAS)患者的治疗包括EGFR抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗(NCCN Clinical Practice Guidelines www.nccn.org)。
[0010]尽管有多种积极疗法，转移性CRC仍然无法治愈。尽管错配修复(MSI高)缺陷型CRC对免疫检查点抑制剂疗法表现出高应答率，但错配修复熟练型CRC却没有表现出高应答率。在大约4％的所有结肠腺癌中普遍存在KRAS G12C突变。KRAS突变型CRC典型地是错配修复熟练型，并且不是抗EGFR疗法的候选者，因此这种CRC亚型尤其需要改善的疗法。
[0011]肿瘤特征数据显示，除NSCLC和CRC外，还有一部分实体瘤带有KRAS G12C突变。KRAS G12C存在于大约1％
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2％的恶性实体瘤中，包括大约1％的所有胰腺癌(Biernacka等人2016,Zehir等人2017)。在阑尾癌、小肠癌、肝胆癌、膀胱癌、卵巢癌和原发部位不明的癌症中也发现了KRAS G12C突变(Hassar等人,N Engl Med[新英格兰医学]2021384；2 185
‑
187)。
[0012]目前有几种靶向疗法正在进行临床测试，旨在通过抑制RAS途径来治疗KRAS突变患者。然而，目前这些疗法对带有KRAS G12C突变的肿瘤的益处仍不确定，因为并非所有患者都有应答，并且在一些情况下，报告的应答持续时间很短，这可能是由于出现了抗性，该抗性至少部分是由破坏抑制剂结合和下游途径的重新激活的RAS基因突变介导的。
[0013]用KRAS G12C抑制剂治疗的大多数患者最终都会对单一药剂疗法产生获得性抗性。例如，在阿达格拉西布(adagrasib)研究中纳入的38名患者：27名非小细胞肺癌患者、10名结直肠癌患者和1名阑尾癌患者，在17名患者(占群组的45％)中检测到对阿达格拉西布的推定抗性机制，其中7名(占群组的18％)有多种重合机制。获得性KRAS改变包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用单独的治疗有效量的1
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{6
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[(4M)
‑4‑
(5
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氯
‑6‑
甲基
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1H
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吲唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲基
‑3‑
(1
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甲基
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1H
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吲唑
‑5‑
基)
‑
1H
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吡唑
‑1‑
基]
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(化合物A)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或与至少一种另外的治疗活性剂的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中化合物A与一种另外的治疗活性剂一起施用，所述治疗活性剂是SHP2抑制剂或PD
‑
1抑制剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述另外的治疗活性剂是SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自由以下组成的组：TNO155、JAB3068、JAB3312、RLY1971、SAR442720、RMC4450、BBP398、BR790、SH3809、PF0724982、ERAS601、RX
‑
SHP2、ICP189、HBI2376、ETS001、TAS
‑
ASTX和X
‑
37
‑
SHP2，或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述另外的治疗活性剂是TNO155或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述另外的治疗活性剂是PD
‑
1抑制剂，所述PD
‑
1抑制剂选自由以下组成的组：斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR
‑
042、PF
‑
06801591、BGB
‑
108、INCSHR1210和AMP
‑
224。6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述另外的治疗活性剂是斯巴达珠单抗或替雷利珠单抗。7.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的1
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{6
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[(4M)
‑4‑
(5
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氯
‑6‑
甲基
‑
1H
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吲唑
‑4‑
基)
‑5‑
甲基
‑3‑
(1
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甲基
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1H
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吲唑
‑5‑
基)
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1H
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吡唑
‑1‑
基]
‑2‑
氮杂螺[3.3]庚
‑2‑
基}丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(化合物A)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与SHP2抑制剂和PD
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1抑制剂的组合。8.如权利要求7所述的方法，其中所述SHP2抑制剂选自由以下组成的组：TNO155、JAB3068、JAB3312、RLY1971、SAR442720、RMC4450、BBP398、BR790、SH3809、PF0724982、ERAS601、RX
‑
SHP2、ICP189、HBI2376、ETS001、TAS
‑
ASTX和X
‑
37
‑
SHP2，或其药学上可接受的盐。9.如权利要求8所述的方法，其中所述SHP2抑制剂是TNO155或其药学上可接受的盐。10.如权利要求7或8或9所述的方法，其中所述PD
‑
1抑制剂选自由以下组成的组：斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR
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042、PF
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06801591、BGB
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108、INCSHR1210和AMP
‑
224。11.如权利要求10所述的方法，其中所述PD1
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抑制剂是斯巴达珠单抗。12.如权利要求10所述的方法，其中所述PD1
‑
抑制剂是替雷利珠单抗。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤是选自由以下组成的组的癌症或肿瘤：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌(如非小细胞肺癌)、结直肠癌、胰腺癌和实体瘤。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤是KRAS G12C突变型癌症或肿瘤。
G12C抑制剂(例如索托拉西布、阿达格拉西布、GDC6036或D
‑
1553)治疗；
‑
患有KRAS G12C突变型癌症的患者，任选地其中所述患者先前已经用另一种KRAS G12C抑制剂(例如索托拉西布、阿达格拉西布、GDC6036或D
‑
1553)治疗，并且所述患者患有选自由以下组成的组的KRAS G12C突变型癌症：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤，任选地其中所述患者先前已经用KRAS G12C抑制剂(例如索托拉西布、阿达格拉西布、GDC6036或D
‑
1553)治疗；
‑
患有以下的患者：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤；
‑
患有选自由以下组成的组的KRAS G12C突变型癌症的患者：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤，任选地其中所述患者先前已经用KRAS G12C抑制剂(例如索托拉西布、阿达格拉西布、GDC6036或D
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1553)治疗；
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患有以下的患者：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌)、结直肠癌(包括结肠直肠腺癌)、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、子宫癌(包括子宫内膜癌)、直肠癌(包括直肠腺癌)、阑尾癌、小肠癌、食道癌、肝胆癌(包括肝癌和胆管癌)、膀胱癌、卵巢癌和实体瘤。28.一种药物组合，所述药物组合包含(i)1
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{6
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[(4M)
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(5
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氯
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甲基
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1H
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吲唑
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基)
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甲基
‑3‑
(1
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甲基
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1H
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吲唑
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基)
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1H
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吡唑
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基]
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氮杂螺[3.3]庚
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基}丙
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烯
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酮，其具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和SHP2抑制剂，任选地其中所述SHP2抑制剂选自TNO155、JAB3068、JAB3312、RLY1971、SAR442720、RMC4450、BBP398、BR790、SH3809、PF0724982、ERAS601、RX
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SHP2、ICP189、HBI2376、ETS001、TAS
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ASTX和X
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37
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SHP2，或其药学上可接受的盐。29.如权利要求28所述的药物组合，其中所述SHP2抑制剂是(3S,4S)
‑8‑
(6
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氨基
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，V，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：