人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物制造技术

本说明书涉及人小脑蛋白E3连接酶结合化合物，包括包含其的双官能化合物，所述化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制的多种多肽和其他蛋白质的抑制剂。具体地讲，本说明书提供了化合物，所述化合物在一端上含有结合人小脑蛋白E3泛素连接酶的配体，并且在另一端上含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现所述蛋白的降解(和抑制)。可合成表现出与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致的广泛药理学活性的化合物。化合物。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
[0001]本申请是申请日为2018年1月31日、申请号为201880022865.4、专利技术名称为“人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本公开要求2017年1月31日提交的美国临时申请号62/452,972的优先权，该临时申请以引用方式整体并入本文。
[0004]以引用方式并入
[0005]作为美国专利申请公布号2017/0065719公布的2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；2017年11月1日提交的美国专利申请序列号15/801,243；2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497；2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648；2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728；2017年12月1日提交的美国专利申请序列号15/829,541；2018年1月26日提交的美国专利申请序列号15/881,318；作为美国专利申请公布号2015/0291562公布的2015年4月14日提交的美国专利申请序列号14/686,640；作为美国专利申请公布号2016/0058872公布的2015年7月6日提交的美国专利申请序列号14/792,414；作为美国专利申请公布号2014/0356322公布的2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956；以及作为美国专利申请公布号2016/0272639公布的2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820以引用方式整体并入本文。此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。


[0006]本说明书提供了基于酰亚胺的化合物，包括包含其的双官能化合物，以及相关使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于多种多肽和其他蛋白质，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

技术介绍

[0007]大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质
‑
蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。
[0008]一种具有治疗潜力的E3连接酶是希佩尔
‑
林道(Hippel
‑
Lindau,VHL)肿瘤抑制因子。VHL包含底物识别亚基/E3连接酶复合物VCB(其包含延伸蛋白B和C)以及包含Cullin
‑
2和Rbx1的复合物。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF
‑
1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。我们
生成了针对E3连接酶的底物识别亚基的希佩尔
‑
林道蛋白(VHL)的第一个小分子配体VCB(癌症、慢性贫血和局部缺血中的重要靶标)，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子HIF
‑
1α(VHL的主要底物)的结合模式。
[0009]人小脑蛋白(cereblon)是人中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。人小脑蛋白与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin
‑
4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其他蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的人小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在人小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，所述DDB2充当DNA损伤结合蛋白。
[0010]已被批准用于治疗多种免疫适应症的沙立度胺也已被批准用于治疗某些赘生疾病，包括多发性骨髓瘤。除多发性骨髓瘤之外，沙立度胺和其若干类似物当前还处于用于治疗多种其他类型癌症的研究中。虽然沙立度胺抗肿瘤活性的确切机理仍在探明，但已知其抑制血管生成。最近讨论酰亚胺生物学的文献包括Lu等人，Science 343,305(2014)和等人，Science 343,301(2014)。
[0011]重要的是，已知沙立度胺和其类似物(例如泼莫灵胺(pomolinamiode)和来纳灵胺(lenalinomide))结合人小脑蛋白。这些药剂结合到人小脑蛋白，从而改变复合物诱导Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)(多发性骨髓瘤生长所必需的转录因子)泛素化和降解的特异性。事实上，人小脑蛋白的表达较高与酰亚胺药物治疗多发性骨髓瘤的功效提高有关。
[0012]BRD4因其作为多种疾病、尤其是癌症的新型靶标的巨大潜力而受到学术界和制药业的广泛关注。BRD4属于溴结构域和额外末端结构域(BET)家族，其特征在于N末端的两个溴结构域(BD结构域)和C末端的额外末端结构域(ET结构域)(J.Shi等人，Molecular cell,54(2014)728
‑
736和A.C.Belkina等人，Nat.Rev.Cancer,12(2012)465
‑
477)。两个BD结构域识别并与组蛋白N末端尾部的乙酰化赖氨酸残基相互作用；ET结构域尚未完全表征，并且在很大程度上被认为在募集多种转录调节因子时起到支架功能的作用。因此，BRD4通过将相关转录调节剂募集到特定基因组位点而在调节基因表达中发挥关键作用。一些研究已确定BRD4优先定位于超级增强子区域，这些区域通常位于重要致癌基因(例如c
‑
MYC、Bcl
‑
xL和BCL
‑
6)的上游，并且在调节它们的表达方面起关键作用(J.Loven等人，Cell,153(2013)320
‑
334和B.Chapuy等人，Cancer Cell,24(2013)777
‑
790)。由于其在调节重要致癌基因表达中的关键作用，BRD4在多种癌症类型(包括中线癌、AML、MM、BL和前列腺癌)中成为有前景的治疗靶标(J.Loven等人，Cell,153(2013)320
‑
334；J.Zuber等人，Nature,478(2011)524
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人小脑蛋白E3泛素连接酶结合化合物，所述化合物具有选自以下的化学结构：
其中：W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N
‑
烷基；Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立地表示被独立地选自R
’
、N或N
‑
氧化物的基团取代的碳C或N；R1选自不存在、H、OH、CN、C1
‑
C3烷基、C＝O；R2选自下组：不存在、H、OH、CN、C1
‑
C3烷基、CHF2、CF3、CHO、C(＝O)NH2；R3选自不存在、H、烷基(例如，C1
‑
C6或C1
‑
C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1
‑
C6或C1
‑
C3烷基)、烷氧基(例如，C1
‑
C6或C1
‑
C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1
‑
C6或C1
‑
C3烷氧基)；R4选自H、烷基、取代的烷基；R5和R6各自独立地是H、卤素、C(＝O)R
’
、CN、OH、CF3；X是C、CH、C＝O或N；X1是C＝O、N、CH或CH2；R
’
选自H、卤素、胺、烷基(例如，C1
‑
C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1
‑
C3烷基)、烷氧基(例如，C1
‑
C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1
‑
C3烷氧基)、NR2R3、C(＝O)OR2、任选被取代的苯基；n是0
‑
4；并且是单键或双键。2.一种具有以下化学结构的双官能化合物：CLM―L―PTM，或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中：所述PTM是包含蛋白质靶向部分的小分子；所述L是共价连接所述CLM和所述PTM的键或化学连接部分；并且所述CLM是小分子人小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其结合或靶向人小脑蛋白E3泛素连接酶并且具有选自由以下各项组成的组的化学结构：
其中：W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N
‑
烷基；Q1、Q2、Q3、Q4、Q5各自独立地表示被独立地选自R
’
、N或N
‑
氧化物的基团取代的碳C或N；R1选自不存在、H、OH、CN、C1
‑
C3烷基、C＝O；R2选自下组：不存在、H、OH、CN、C1
‑
3烷基、CHF2、CF3、CHO、C(＝O)NH2；R3选自不存在、H、烷基(例如，C1
‑
C6或C1
‑
C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1
‑
C6或C1
‑
C3烷基)、烷氧基(例如，C1
‑
C6或C1
‑
C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1
‑
C6或C1
‑
C3烷氧基)；R4选自H、烷基、取代的烷基；R5和R6各自独立地是H、卤素、C(＝O)R
’
、CN、OH、CF3；X是C、CH、C＝O或N；X1是C＝O、N、CH或CH2；R
’
选自H、卤素、胺、烷基(例如，C1
‑
C3烷基)、取代的烷基(例如，取代的C1
‑
C3烷基)、烷氧基(例如，C1
‑
C3烷氧基)、取代的烷氧基(例如，取代的C1
‑
C3烷氧基)、NR2R3、C(＝O)OR2、任选被取代的苯基；n是0
‑
4；并且是单键或双键。3.如权利要求2所述的双官能化合物，其中所述CLM经由W、X、R1、R2、R3、R4、R
’
、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5连接至所述PTM、化学接头基团(L)或它们的组合。4.如权利要求2或3所述的双官能化合物，其中所述PTM是结合Brd4、Tau蛋白、雌激素受体(ER)或雄激素受体(AR)的部分。5.如权利要求2至4中任一项所述的双官能化合物，其中所述化合物还包含通过接头基团连接的第二E3泛素连接酶结合部分。6.如权利要求5所述的双官能化合物，其中所述第二E3泛素连接酶结合部分结合或靶向选自由希佩尔
‑
林道蛋白(VLM)、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和凋亡抑制蛋白(ILM)组成的组的E3泛素连接酶。7.如权利要求2至6中任一项所述的双官能化合物，其中所述CLM由选自由以下各项组成的组的化学结构表示：
其中Rn包含官能团或原子。8.如权利要求2至7中任一项所述的双官能化合物，其中所述CLM由选自以下的化学结构表示：
9.如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
‑
(A
L
)q
‑
其中：(A
L
)
q
是连接至所述CLM、所述PTM或它们的组合中的至少一者的基团；q是大于或等于1的整数；每个A
L
独立地选自由以下各项组成的组：键、CR
L1
R
L2
、O、S、SO、SO2、NR
L3
、SO2NR
L3
、SONR
L3
、CONR
L3
、NR
L3
CONR
L4
、NR
L3
SO2NR
L4
、CO、CR
L1
＝CR
L2
、C≡C、SiR
L1
R
L2
、P(O)R
L1
、P(O)OR
L1
、NR
L3
C(＝NCN)NR
L4
、NR
L3
C(＝NCN)、NR
L3
C(＝CNO2)NR
L4
、任选地被0
‑
6个R
L1
和/或R
L2
基团取代的C3‑
11
环烷
基、任选地被0
‑
6个R
L1
和/或R
L2
基团取代的C3‑
11
杂环基、任选地被0
‑
6个R
L1
和/或R
L2
基团取代的芳基、任选地被0
‑
6个R
L1
和/或R
L2
基团取代的杂芳基，其中R
L1
或R
L2
各自独立地任选与其他基团连接，以形成任选地被0
‑
4个R
L5
基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且R
L1
、R
L2
、R
L3
、R
L4
和R
L5
各自独立地是H、卤素、C1‑8烷基、OC1‑8烷基、SC1‑8烷基、NHC1‑8烷基、N(C1‑8烷基)2、C3‑
11
环烷基、芳基、杂芳基、C3‑
11
杂环基、OC1‑8环烷基、SC1‑8环烷基、NHC1‑8环烷基、N(C1‑8环烷基)2、N(C1‑8环烷基)(C1‑8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1‑8烷基、P(O)(OC1‑8烷基)(C1‑8烷基)、P(O)(OC1‑8烷基)2、CC
‑
C1‑8烷基、CCH、CH＝CH(C1‑8烷基)、C(C1‑8烷基)＝CH(C1‑8烷基)、C(C1‑8烷基)＝C(C1‑8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1‑8烷基)3、Si(OH)(C1‑8烷基)2、COC1‑8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1‑8烷基、SO2N(C1‑8烷基)2、SONHC1‑8烷基、SON(C1‑8烷基)2、CONHC1‑8烷基、CON(C1‑8烷基)2、N(C1‑8烷基)CONH(C1‑8烷基)、N(C1‑8烷基)CON(C1‑8烷基)2、NHCONH(C1‑8烷基)、NHCON(C1‑8烷基)2、NHCONH2、N(C1‑8烷基)SO2NH(C1‑8烷基)、N(C1‑8烷基)SO2N(C1‑8烷基)2、NH SO2NH(C1‑8烷基)、NH SO2N(C1‑8烷基)2、NH SO2NH2。10.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中L选自由以下各项组成的组：
‑
N(R)
‑
(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
OCH2
‑
，
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
OCH2
‑
，
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
N(R)
‑
(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
O
‑
；(CH2)
m
‑
O(CH2)
n
‑
O(CH2)
o
‑
O(CH2)
p
‑
O(CH2)
q
‑
O(CH2)
r
‑
OCH2
‑
；
其中接头的m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；当数为零时，不存在N
‑
O或O
‑
O键所述接头的R是H、甲基和乙基；所述接头的X是H和F
其中接头的m可以是2、3、4、5
其中接头的每个n和m可以独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。11.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中L选自由以下各项组成的组：
其中每个m和n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。12.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中接头(L)选自由以下各项组成的组：
其中每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、
18、19或20。13.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中接头(L)选自由以下各项组成的组：
14.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中接头(L)选自：
其中：上述结构中的“X”可以是具有2至14个原子的直链，并且所述链可含有杂原子，例如氧；并且上述结构中的“Y”可以是O、N、S(O)
n
(n＝0、1、2)。15.如权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中接头(L)包含选自以下的结
构：其中：W
L1
和W
L2
各自独立地是具有0
‑
4个杂原子的4
‑
8元环，任选地被R
Q
取代，每个R
Q
独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1‑
C6烷基(直链、支链，任选地被取代)、C1‑
C6烷氧基(直链、支链，任选地被取代)，或者2个R
Q
基团与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
4个杂原子的4
‑
8元环系统；Y
L1
各自独立地是键、C1‑
C6烷基(直链、支链，任选地被取代)并且任选地一个或多个C原子替换为O；或C1‑
C6烷氧基(直链、支链，任选地被取代)；n是0
‑
10；并且虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。16.如权利要求2至8中任一项所述的双官能化合物，其中接头包含选自以下的结构：其中：W
L1
和W
L2
各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1‑6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选地被R
Q
取代，每个R
Q
独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑
C6烷基(直链、支链，任选地被取代)、C1‑
C6烷氧基(直链、支链，任选地被取代)、OC1‑3烷基(任选被1个或多个
‑
F取代)、OH、NH2、NR
Y1
R
Y2
、CN，或者2个R
Q
基团与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
4个杂原子的4
‑
8元环系统；Y
L1
各自独立地是键、NR
YL1
、O、S、NR
YL2
、CR
YL1
R
YL2
、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1‑
C6烷基(直链、支链，任选地被取代)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1‑
C6烷氧基(直链、支链，任选地被取代)；Q
L
是具有0
‑
4个杂原子的3
‑
6元脂环或芳环，任选地桥连，任选地被0
‑
6个R
Q
取代，每个R
Q
独立地是H、C1‑6烷基(直链、支链，任选地被1个或多个卤素、C1‑6烷氧基取代)，或者2个R
Q
基团与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
2个杂原子的3
‑
8元环系统)；
R
YL1
、R
YL2
各自独立地是H、OH、C1‑6烷基(直链、支链，任选地被1个或多个卤素、C1‑6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
2个杂原子的3
‑
8元环系统)；n是0
‑
10；并且虚线指示与所述PTM或CLM部分的附接点。17.如权利要求2至9中任一项所述的双官能化合物，其中接头(L)是包含1至10个乙二醇单元的任选地被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。18.如权利要求2至17中任一项所述的双官能化合物，其中所述PTM具有包含(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或它们的组合中的至少一者的化学结构：(A)包含PTM
‑
I或PTM
‑
II的雌激素受体结合部分(EBM)：其中：X
PTM
是O或C＝O；X
PTM1
和X
PTM2
中的每一者独立地选自N或CH；R
PTM1
独立地选自OH、O(CO)R
PTM
、O
‑
低级烷基，其中R
PTM
是酯中的烷基或芳基；R
PTM2
和R
PTM4
独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2‑
烷基、O
‑
低级烷基；R
PTM3
和R
PTM5
独立地选自H、卤素；PTM
‑
I在每个相应环上具有至少一个R
PTM2
和至少一个R
PTM3
；并且指示接头、所述CLM、CLM
’
或它们的组合中的至少一者的附接位点；(B)由以下化学结构表示的雌激素受体蛋白质靶向部分：
式(II
PTM
)其中：每个X
PTM
独立地是CH、N；指示接头、所述CLM、CLM
’
或它们的组合中的至少一者的附接位点；每个R
PTM1
独立地是OH、卤素、烷氧基、甲氧基、乙氧基、O(CO)R
PTM
，其中取代可以是单取代、二取代或三取代，并且所述R
PTM
是具有1至6个碳的烷基或环烷基或者芳基；每个R
PTM2
独立地是H、卤素、CN、CF3、直链或支链烷基、烷氧基、甲氧基、乙氧基，其中取代可以是单取代或二取代；每个R
PTM3
独立地是H、卤素，其中取代可以是单取代或二取代；并且R
PTM4
是H、烷基、甲基、乙基；(C)雄激素受体(AR)结合部分(ABM)包含选自由以下各项组成的组的结构：
其中：W1是芳基、杂芳基、双环或双杂环，各自独立地被1个或多个H、卤基、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1‑6烷基(直链、支链，任选地被取代；例如任选地被1个或多个卤基、C1‑6烷氧基取代)、C1‑6烷氧基(直链、支链，任选地被取代；例如任选地被1个或多个卤基取代)、C2‑6烯基、C2‑6炔基或CF3取代；Y1、Y2各自独立地是NR
Y1
、O、S、SO2、杂芳基或芳基；Y3、Y4、Y5各自独立地是键、O、NR
Y2
、CR
Y1
R
Y2
、C＝O、C＝S、SO、SO2、杂芳基或芳基；Q是具有0
‑
4个杂原子的3
‑
6元环，其任选地被0
‑
6个R
Q
取代，每个R
Q
独立地是H、C1‑6烷基(直链、支链，任选地被取代；例如任选地被1个或多个卤基、C1‑6烷氧基取代)、卤素、C1‑6烷氧基，或者2个R
Q
基团与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
2个杂原子的3
‑
8元环系统)；R1、R2、R
a
、R
b
、R
Y1
、R
Y2
各自独立地是H、C1‑6烷基(直链、支链，任选地被取代；例如任选地被1个或多个卤基、C1‑6烷氧基取代)、卤素、C1‑6烷氧基、环、杂环，或者R1、R2与它们所附接的原子一起，形成含有0
‑
2个杂原子的3
‑
8元环系统)；W2是键、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、O、芳基、杂芳基、脂环、杂环、双杂环、联芳基或双杂芳基，各自任选地被1
‑
10个R
W2
取代；每个R
W2
独立地是H、卤基、C1‑6烷基(直链或支链，任选地被取代；例如任选地被1个或多个F取代)、
‑
OR
W2A
、C3‑6环烷基、C4‑6环杂烷基、C1‑6烷基(任选地被取代)、杂环(任选地被取代)、芳基(任选地被取代)或杂芳基(任选地被取代)、双环杂芳基或芳基、OC1‑3烷基(任选地被取代；例如任选地被1个或多个
‑
F取代)、OH、NH2、NR
Y1
R
Y2
、CN；R
W2A
是H、C1‑6烷基(直链、支链)或C1‑6杂烷基(直链、支链)，各自任选地被环烷基、环杂烷基、芳基、杂环、杂芳基、卤基或OC1‑3烷基取代；并且虚线指示接头、所述CLM、CLM
’
或它们的组合中的至少一者的附接位点；(D)由式I
‑
XI中的至少一个表示的Tau蛋白靶向部分：
其中：A、B、C、D、E和F独立地选自任选地被取代的5或6元芳基或杂芳基环、任选地被取代的4至7元环烷基或杂环烷基，其中圆圈之间的接触指示环稠合；L
PTM
选自任选被一个或多个环(即，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)中断的键、烷基、烯基或炔基，或者一个或多个官能团，所述官能团选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
1PTM
‑
、
‑
N＝N
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHSO2‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)O
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：