【技术实现步骤摘要】
本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和e3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于迅速加速性纤维肉瘤(raf)蛋白，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
技术介绍
1、大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。e3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。e3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向e3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶小鼠双微体2同源物(mdm2)抑制剂nutlin以来，已报道了靶向mdm2(即人双微体2或hdm2)e3连接酶的另外化合物(j.di等人，current cancer drug targets(2011),11(8),987-994)。
2、肿瘤抑制基因p53在响应于dna损伤或应激的细胞生长停滞和凋亡中起重要作用(a.vazquez等人，nat.rev.drug.dis.(2008),7,979-982)，并且p53的失活被认为是肿瘤细胞存活的主要途径之一(a.j.levi
3、若干机制可以解释mdm2对p53的下调作用。首先，mdm2与p53的n-末端结构域结合并阻断p53响应基因的表达(j.momand等人，cell(1992),69,1237-1245)。其次，mdm2将p53从细胞核运送到细胞质以促进蛋白降解(j.roth等人，embo j.(1998),17,554-564)。最后，mdm2具有将泛素缀合至p53的内在e3连接酶活性以通过泛素依赖性26s蛋白酶体系统(ups)进行降解(y.haupt等人，nature(1997)387,296-299)。这样，因为mdm2起e3连接酶的作用，将mdm2募集到引起疾病的蛋白质并实现其泛素化和降解是用于药物发现的受到高度关注的方法。
4、具有令人兴奋的治疗潜力的一种e3连接酶是von hippel-lindau(vhl)肿瘤抑制因子，e3连接酶复合物vcb的底物识别亚基，其也由延伸蛋白b和c、cul2和rbx1组成。vhl的主要底物是缺氧诱导因子1α(hif-1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子vegf和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对e3连接酶的底物识别亚基的von hippel-lindau(vhl)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子hif-1α(vhl的主要底物)的结合模式。
5、cereblon是人中由crbn基因编码的蛋白质。crbn直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。cereblon与受损的dna结合蛋白1(ddb1)、cullin-4a(cul4a)和cullin调节剂1(roc1)形成e3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其他蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(fgf8)和成纤维细胞生长因子10(fgf10)的水平增加。fgf8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在cereblon的情况下，ddb1与ddb2形成复合物，所述ddb2充当dna损伤结合蛋白。
6、凋亡抑制蛋白(iap)是参与抑制细胞凋亡(即细胞死亡)的蛋白质家族。人类iap家族包括8名成员，许多其他生物具有iap同源物。iap包含e3连接酶特异性结构域以及识别底物并促进其泛素化的杆状病毒iap重复(bir)结构域。iap促进泛素化并且可以直接结合和抑制半胱天冬酶。半胱天冬酶是实施细胞凋亡的蛋白酶(例如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-9)。因此，通过半胱天冬酶的结合，iap抑制细胞死亡。然而，促凋亡刺激可导致线粒体蛋白diablo(也称为第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂或smac)和htra2(也称为omi)的释放。diablo和htra2的结合似乎阻断了iap活性。
7、smac与基本上所有已知的iap相互作用，包括xiap、c-iap1、c-iap2、nil-iap、bruce和存活蛋白。成熟smac的前四个氨基酸(avpi)与iap的一部分结合，这被认为是阻断iap的抗凋亡作用所必需。
8、双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015-0291562和2014-0356322(以引用方式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到e3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(protac)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
9、本领域一直需要有效治疗与迅速加速性纤维肉瘤(raf)过表达或聚集或者raf(例如组成型活性raf)过度激活相关的疾病。例如，当前的braf抑制剂(例如，维莫非尼和达拉非尼)仅靶向v600突变体braf。因此，始终需要具有对当前市售的药剂不敏感的不同braf突变的疾病或病症(例如，黑素瘤、肺癌、胰腺癌和/或结直肠癌)。此外，可能会响应于braf/mek抑制剂治疗而出现抗性突变。例如，p61剪接变体可能在用braf/mek抑制剂疗法治疗的黑素瘤患者中出现，这使得这些患者没有临床选择。当前市售的药剂也结合野生型braf并引起其反常激活，从而导致临床并发症。此外，通过与craf异源二聚化发出信号的低活性iii类braf突变家族占非小细胞肺癌(nsclc)中braf突变的40％，并且偶尔出现在其他癌症中，不能被任何当前批准的或临床阶段的braf抑制剂所靶向。
10、因此，非特异性作用以及不能靶向和调节raf本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双官能化合物，具有以下化学结构：
2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)、cereblon(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)的E3泛素连接酶。
3.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-Ia或PTM-Ib表示：
4.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-IIa或PTM-IIb表示：
5.根据权利要求4所述的双官能化合物，其中：
6.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-III表示：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
8.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-IVa或PTM-IVb表示：
9.根据权利要求8所述的双官能化合物，其中：
10.根据权利要求1-10所述的双官能化合物，其中所述PTM选自由PTM-1、PTM-2、PTM-3、
...【技术特征摘要】
1.一种双官能化合物，具有以下化学结构：
2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述e3泛素连接酶结合部分靶向选自vonhippel-lindau(vlm)、cereblon(clm)、小鼠双微体同源物2(mlm)和iap(ilm)的e3泛素连接酶。
3.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ptm由化学结构ptm-ia或ptm-ib表示：
4.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ptm由化学结构ptm-iia或ptm-iib表示：
5.根据权利要求4所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·P·克鲁，基思·R·霍恩伯格，J·王，H·董，Y·钱，克雷格·M·克鲁斯，绍尔·海梅菲格罗阿，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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