用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法技术

本公开涉及用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法。具体涉及双官能化合物，所述双官能化合物可用作迅速加速性纤维肉瘤(RAF，例如c‑RAF、A‑RAF和/或B‑RAF；靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的Von Hippel‑Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或小鼠双微体同源物2配体，并且在另一端上含有结合所述靶蛋白RAF的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开展现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。用本公开的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的聚集或累积或者所述靶蛋白的组成型激活的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】

本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和e3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于迅速加速性纤维肉瘤(raf)蛋白，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

技术介绍

1、大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。e3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。e3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向e3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶小鼠双微体2同源物(mdm2)抑制剂nutlin以来，已报道了靶向mdm2(即人双微体2或hdm2)e3连接酶的本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种双官能化合物，具有以下化学结构：

2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)、cereblon(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)的E3泛素连接酶。

3.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-Ia或PTM-Ib表示：

4.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-IIa或PTM-IIb表示：

5.根据权利要求4所述的双官能化合物，其中：

6.根据权利要求1或2所述的...

【技术特征摘要】

1.一种双官能化合物，具有以下化学结构：

2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述e3泛素连接酶结合部分靶向选自vonhippel-lindau(vlm)、cereblon(clm)、小鼠双微体同源物2(mlm)和iap(ilm)的e3泛素连接酶。

3.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ptm由化学结构ptm-ia或ptm-ib表示：

4.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ptm由化学结构ptm-iia或ptm-iib表示：

5.根据权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·P·克鲁，基思·R·霍恩伯格，J·王，H·董，Y·钱，克雷格·M·克鲁斯，绍尔·海梅菲格罗阿，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：