艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体及其制备方法技术

技术编号：40358532 阅读：8 留言：0更新日期：2024-02-09 14:44

本发明专利技术涉及艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体及其制备方法；所述球形晶体产品圆润、粒度均匀、堆密度高且流动性好，可直接进行压片，相较传统的湿法造粒过程大幅减少了操作单元数量，且工艺操作简单，时间短，有利于工业化规模生产。

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【技术实现步骤摘要】

技术介绍

1、艾米替诺福韦富马酸盐，cas号为1571076-41-9，化学名称为9-[(r)-2-[[(s)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，通用名为艾米替诺福韦，别名甲基艾拉酚胺替诺福韦，英文名称为tenofovir amibufenamide fumarate，分子式为c22h31n6o5p·c4h4o4，分子量为606.57，通常为白色针状或片状晶体，熔点为109～112℃，微溶于水，溶于醇、酯、酮，不溶于正庚烷。艾米替诺福韦富马酸盐是首个中国原研口服抗乙型肝炎病毒药物，适用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗，属于核苷类逆转录酶抑制剂。相较于前几代同类药物，艾米替诺福韦富马酸盐拥有更高细胞膜穿透率，更易进入肝细胞，实现肝靶向治疗，同时有效提高药物血浆稳定性，降低全身替诺福韦暴露，长期治疗更安全。

2、艾米替诺福韦富马酸盐作为多晶型类药物，本领域技术人员知道，药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成品质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。现有技术公开了艾米替诺福韦富马酸盐晶型中多为常规的针状或薄片状，且常规晶型通常会存在分离时间长，产品聚结，粉体性能差，操作性差等问题。同时，该常规晶型粉体的粘性较强，使得其

3、因此，制备出一种工艺简便、颗粒均匀、流动性好、抗粘冲性能好、生物利用度高并且可实现工业化的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体一直是研究的热点，也是现有技术未解决的难题。

技术实现思路

1、为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本专利技术提供了式i所示的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体，其特征在于，所示晶体为球形，其x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°中的任选8处有衍射峰；优选9处、10处、11处、12处，进一步优选13处、14处、15处，例如，

2、4.90±0.2°,9.62±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°；20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

3、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°；

4、4.90±0.2°,7.43±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,20.66±0.2°,25.07±0.2°；

5、4.90±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,25.07±0.2°；

6、4.90±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

7、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

8、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

9、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

10、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

11、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

12、4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°；

13、更优选其x-射线粉末衍射图谱基本如下所示。

14、

15、本专利技术还提供制备艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体的方法，将料液一次性混合后搅拌控温即可制备得到相应球形产品，工艺时间短，避免了亚稳晶型转晶的风险，且操作简单，制备得到产品颗粒紧实，不聚结，流动性好，具有抗粘冲性能，生物利用度高。

16、本专利技术的技术方案如下：

17、步骤a：将艾米替诺福韦碱溶解在溶剂a中，得到游离碱溶液，将富马酸溶解在同样的溶剂中，得到富马酸溶液；

18、步骤b：在40～70℃(例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等)的条件下，将碱溶液和富马酸溶液两溶液混合，混合的富马酸和艾米替诺福韦碱的摩尔比为1～1.5:1(例如1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等)；

19、步骤c：将步骤(2)中的溶液降温至5～30℃(例如5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)，之后保持温度搅拌10～60min(例如10min、15min、20mi n、25min、30min、35min、40min、45min本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式I所示的艾米替诺福韦富马酸盐晶体，其特征在于，所示晶体为球形，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°中的任选8处有衍射峰；优选9处、10处、11处、12处，进一步优选13处、14处、15处，例如，

2.制备如要求1所述的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体的方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂A选自水、仲丁醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种的组合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a的游离碱溶液中艾米替诺福韦碱的浓度为0.16～0.38g/mL，优选0.20～0.32g/mL；富马酸溶液中富马酸的浓度为0.04～0.09g/mL，优选0.05～0.08g/mL。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的溶液降温速率为2℃～10℃/min，优选4℃～8℃/min。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的搅拌速率为250～600rpm，优选300～500rpm。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的干燥条件为常压；干燥温度为25～55℃，优选35～50℃；干燥时间为12～48h，优选24～40h。

8.药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的式I所示的艾米替诺福韦富马酸盐晶体，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求1所述的式I所示的艾米替诺福韦富马酸盐晶体，以及权利要求8所述的药物组合物在制备用于或预防乙型病毒性肝炎和艾滋病相关药物中的应用。

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【技术特征摘要】

1.一种式i所示的艾米替诺福韦富马酸盐晶体，其特征在于，所示晶体为球形，其x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含4.90±0.2°,7.43±0.2°,9.31±0.2°,9.62±0.2°,10.36±0.2°,10.71±0.2°,12.27±0.2°,13.36±0.2°,15.27±0.2°,17.31±0.2°,18.30±0.2°,19.96±0.2°,20.66±0.2°,21.37±0.2°,25.07±0.2°中的任选8处有衍射峰；优选9处、10处、11处、12处，进一步优选13处、14处、15处，例如，

2.制备如要求1所述的艾米替诺福韦富马酸盐球形晶体的方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂a选自水、仲丁醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种的组合。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a的游离碱溶液中艾米替诺福韦碱的浓度为0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，王小雷，吴送姑，刘岩博，秦学友，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：

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