BCL6制造技术

本文描述了可用作

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本公开要求于
2021
年4月
16
日提交的题为
BCL6
蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
(MODULATORS OF BCL6 PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE)
的美国临时申请第
63/175,678
号的优先权和权益，所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文
。
[0003]通过引用并入
[0004]于
2020
年
10
月
16
日提交的美国专利申请序列号
17/073,135
；以及于
2017
年
10
月
11
日提交的公开为美国专利申请公开第
2018/0099940
号的美国专利申请序列号
15/730,728
；以及于
2015
年4月
14<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化合物，其具有以下化学结构：
CLM―L―PTM
，或其药学上可接受的盐
、
对映异构体
、
立体异构体和氘化形式，其中：
(a)
所述
CLM
是由以下表示的小脑蛋白
(cereblon)E3
泛素连接酶结合部分：其中：
W
为
CH2、O、CHR(
例如，
CH(CH3))、C
＝
O、NH
或
N
；每个
X
不存在或独立地选自
O、S
和
CH2；
Z
为
O、S
或
CH2；
G
为
H、
甲基或
OH
；
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示被
H
或
R
取代的
N
或
C
；
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
；
n
为1至4的整数
(
例如，1或
2、1
至
3、1、2、3
或
4)
；每个
R
独立地为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如，
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如，甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2，其中一个
R
与所述
L
共价连接；
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，甲基或乙基
)
；并且表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键；
(b)
所述
PTM
为包括
B
细胞淋巴瘤6蛋白
(BCL6)
靶向部分的小分子，所述靶向部分选自：
其中：
R
PTM5
为
H、
任选地经取代的支链或支链
C1
‑
C6
烷基
(
例如，甲基
、
乙基或异丙基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O
‑
、C1
‑
C4
烷基
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2、
任选地经取代的
C5
‑
C10
芳基
、
任选地经取代的
C5
‑
C10
杂芳基
、
任选地经取代的
C3
‑
C10
环烷基或任选地经取代的
C3
‑
C10
杂环基；
Q6和
Q
16
各自独立地为
N
或
CH
；
Q7和
Q
14
各自独立地为
N
或
CH
；
X
PTM1
为
H、Cl
或
F
；
X
PTM2
为
H、Cl、F
或
CN
；
Q8和
Q9的是单键或双键，其中当
Q8和
Q9通过单键连接时：
Q8为
CH2；并且
Q9为
CH(R
PTM3
)
或
N(R
PTM3
)
；当
Q8和
Q9通过双键连接时：
Q8为
CH
；并且
Q9为
C(R
PTM3
)
；
R
PTM3
为：
‑
OH
；
‑
Cl
；
‑
F
；
‑
CN
；任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、
任选地经取代的
C1
‑
C6
烷氧基
(
例如，
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
；任选地经取代的
(
例如，任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
；或者任选地经取代的
(
例如，任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
；每个
R
PTM1a
和
R
PTM2a
独立地为
H、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，
CH3或
CH2CH3)、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷氧基
(
例如，
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
或
CH2OCH3；每个
t1独立地为
1、2、3、4
或5；并且每个
t2独立地为
0、1、2、3、4
或5；
R
PMT2
为
H、OH、CN、
‑
F、
‑
Cl、
任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的
‑
NH2(
例如，
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2或
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
))、
任选地经取代的直链或支链
‑
O
‑
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的单环或双环
C3
‑
C12
杂环烷基
(
例如，氮杂环丁烷1‑
基
、
氮杂环丁烷1‑
基
‑3‑
醇
、
吡咯烷
‑1‑
基
、
哌啶
‑1基
、
哌嗪
‑1‑
基或吗啉
‑4‑
基
、
高哌嗪
‑1‑
基
、、、、)
，其各自任选地被以下中的一者或多者取代：
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2、
任选地经取代的
‑
O
‑
C3‑
12
单环或双环杂环烷基
(
例如，任选地被一个或多个
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C3
‑
C12
环烷基
(
例如，任选地被以下中的一者或多者取代：
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2)、
任选地经取代的
C5
‑
C6
杂芳基
(
例如，任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C5
‑
C6
芳基
(
例如，任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
；并且所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点；并且
(c)
所述
L
为共价连接所述
CLM
和所述
PTM
的化学接头基团
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中
PTM
具有选自以下的化学结构：
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构：其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。4.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构：以及
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中以下中的至少一项成立：
(a)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM2
选自：
H、OH、NH2、
‑
N(CH3)2、
甲基
、
乙基
、、
其中表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键，并且指示与所述
PTM
的芳基或杂芳基的连接点；
(c)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM3
选自：选自：其中指示
R
PTM3
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的连接点；或者
(d)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM5
选自：
H、
甲基
、CFH2、CF2H、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
环丙基
、
丁基
、
戊基
、
己基
、
其中指示
R
PTM5
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的氮的连接点；或者
(e)
其组合
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
PTM
由以下化学结构表示：
7.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
8.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
9.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
10.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物，其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构：其中：
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如，
CH(CH3))
或
C
＝
O
；
G
为
H、
甲基或
OH
；
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示
N、CH
或
CR
；
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
；
n
为1至4的整数；
R
为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如，
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如，甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2，其中一个
R
与所述
L
共价连接；
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，甲基或乙基
)
；表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。12.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物，其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构：其中：
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如，
CH(CH3))
或
C
＝
O
；
A
为
H、
甲基或任选地经取代的直链或支链烷基；
n
为1至4的整数；
R
独立地选自
H、O、OH、N、NH、NH2、
甲基
、
任选地经取代的直链或支链烷基
(
例如，任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
)、C1
‑
C6
烷氧基以及
‑
烷基
‑
芳基
(
例如，包括
C1
‑
C6
烷基
、C4
‑
C7
芳基或其组合中的至少一者的
‑
烷基
‑
芳基
)、
芳基
(
例如，
C5
‑
C7
芳基
)、
胺
、
酰胺或羧基
)
，其中一个
R
或
W
任选地被修饰为与
PTM、
化学接头基团
(L)、ULM、CLM(
或
CLM')
或其组合共价连接；并且式
(g)
的表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物，其中所述化学接头基团包括由下式表示的化学结构单元：
‑
(A
L
)
q
‑
，其中：
‑
(A
L
)
q
‑
是与所述
CLM
和所述
PTM
连接的基团；
q
为大于或等于1的整数；每个
A
独立地选自
CR
L1
R
L2
、O、S、SO、SO2、NR
L3
、SO2NR
L3
、SONR
L3
、CONR
L3
、NR
L3
CONR
L4
、NR
L3
SO2NR
L4
、CO、CR
L1
＝
CR
L2
、C≡C、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环环烷基
、
任选地被1‑9个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺环烷基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环杂环基
、
任选地被1‑8个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺杂环基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的芳基以及任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的杂芳基；并且每个
R
L1
、R
L2
、R
L3
、R
L4
和
R
L5
独立地为
H、
卤素
、C1‑8烷基
、OC1‑8烷基
、SC1‑8烷基
、NHC1‑8烷基
、N(C1‑8烷基
)2、C3‑
11
环烷基
、5
元或6元芳基
、5
元或6元杂芳基
、C3‑
11
杂环基
、OC3‑8环烷基
、SC3‑8环烷基
、NHC3‑8环烷基
、N(C3‑8环烷基
)2、N(C3‑8环烷基
)(C1‑8烷基
)、OH、NH2、SH、SO2C1‑8烷基
、CC
‑
C1‑8烷基
、CCH、CH
＝
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
＝
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
＝
C(C1‑8烷基
)2、COC1‑8烷基
、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1‑8烷基
、SO2N(C1‑8烷基
)2、SONHC1‑8烷基
、SON(C1‑8烷基
)2、CONHC1‑8烷基
、CON(C1‑8烷基
)2、N(C1‑8烷基
)CONH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)CON(C1‑8烷基
)2、NHCONH(C1‑8烷基
)、NHCON(C1‑8烷基
)2、NHCONH2、N(C1‑8烷基
)SO2NH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)SO2N(C1‑8烷基
)2、NH SO2NH(C1‑8烷基
)、NH SO2N(C1‑8烷基
)2或
NH SO2NH2。14.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物，其中所述化学接头基团包含任选地经取代的
C1‑
C
50
烷基
(
例如，
C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C
10
、C
11
、C
12
、C
13
、C
14
、C
15
、C
16
、C
17
、C
18
、C
19
、C
20
、C
21
、C
22
、C
23
、C
24
、C
25
、C
26
、C
27
、C
28
、C
29
、C
30
、C
31
、C
32
、C
33
、C
34
、C
35
、C
36
、C
37
、C
38
、C
39
、C
40
、C
41
、C
42
、C
43
、C
44
、C
45
、C
46
、C
47
、C
48
、C
49
或
C
50...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：