BCL6制造技术

本文描述了可用作

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本公开要求于
2021
年4月
16
日提交的题为
BCL6
蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
(MODULATORS OF BCL6 PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE)
的美国临时申请第
63/175,678
号的优先权和权益，所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文
。
[0003]通过引用并入
[0004]于
2020
年
10
月
16
日提交的美国专利申请序列号
17/073,135
；以及于
2017
年
10
月
11
日提交的公开为美国专利申请公开第
2018/0099940
号的美国专利申请序列号
15/730,728
；以及于
2015
年4月
14
日提交的公开为美国专利申请公开第
2015/0291562
号的美国专利申请序列号
14/686,640
；以及于
2015
年7月6日提交的公开为美国专利申请公开第
2016/0058872
号的美国专利申请序列号
14/792,414
通过引用整体并入本文
。
此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文
。


[0005]本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和
E3
泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关使用方法
。
所述双官能化合物可用作靶向泛素化，如
B
细胞淋巴瘤6蛋白
(BCL6)
的调节剂，所述调节剂被根据本公开的双官能化合物降解和
/
或以其它方式抑制
。

技术介绍

[0006]大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体
。
另一方面，由于蛋白
‑
蛋白相互作用的所涉及接触表面大且沟槽浅或界面平坦，所以蛋白
‑
蛋白相互作用众所周知地难以使用小分子进行靶向
。E3
泛素连接酶
(
其中数百种在人中已知
)
赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标
。E3
连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用的事实
。
然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体
。
例如，自从发现第一个小分子
E3
连接酶抑制剂
nutlin
以来，已报道了靶向
E3
连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的
。
[0007]小脑蛋白
(Cereblon)
是在人体中由
CRBN
基因编码的蛋白质
。CRBN
直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这强调了其生理重要性
。
小脑蛋白与受损的
DNA
结合蛋白
1(DDB1)、Cullin
‑
4A(CUL4A)
和
cullin 1
的调节剂
(ROC1)
形成
E3
泛素连接酶复合物
。
这种复合物使许多其它蛋白质泛素化
。
通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子
8(FGF8)
和成纤维细胞生长因子
10(FGF10)
的水平增加
。FGF8
依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成
。
最终结果是，此泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的
。
在不存在小脑蛋白的情况下，
DDB1
与
DDB2
形成充当
DNA
损伤结合蛋白的复合物
。
[0008]双官能化合物
(
诸如美国专利申请公布
2015
‑
0291562
和
2014
‑
0356322(
以引用方式并入本文
)
中描述的那些
)
用于将内源蛋白质募集到
E3
泛素连接酶上以进行降解
。
确切地
说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合
(PROTAC)
化合物，其适用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其它蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和
/
或以其它方式抑制
。
[0009]本领域持续需要有效治疗与
(i)
异常
BCL 6
表达和
/
或活性和
/
或
(ii)B
细胞淋巴瘤6蛋白
(BCL6)
的过表达或聚集相关的疾病
。
然而，非特异性效果以及不能靶向和调节
BCL6
仍然是开发有效治疗的障碍
。
因此，靶向
BCL6
并利用或增强
E3
泛素连接酶
(
例如，小脑蛋白
(cereblon))
底物特异性的小分子治疗剂将非常有用
。

技术实现思路

[0010]本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到
E3
泛素连接酶上以进行降解
。
具体而言，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，所述双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物适合用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多种多肽和其它蛋白质然后被如本文所述的双官能化合物降解和
/
或抑制
。
本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解
/
抑制一致，可以存在广谱药理学活性
。
此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所描述的化合物用于治疗或改善如癌症等疾病状况的方法，所述癌症例如，淋巴瘤
、B
细胞非霍奇金淋巴瘤
、
大
B
细胞淋巴瘤
、
伯基特氏淋巴瘤
、
滤泡性淋巴瘤
、
血管内大
B
细胞淋巴瘤
、B
细胞白血病
、B...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种化合物，其具有以下化学结构：
CLM―L―PTM
，或其药学上可接受的盐
、
对映异构体
、
立体异构体和氘化形式，其中：
(a)
所述
CLM
是由以下表示的小脑蛋白
(cereblon)E3
泛素连接酶结合部分：其中：
W
为
CH2、O、CHR(
例如，
CH(CH3))、C
＝
O、NH
或
N
；每个
X
不存在或独立地选自
O、S
和
CH2；
Z
为
O、S
或
CH2；
G
为
H、
甲基或
OH
；
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示被
H
或
R
取代的
N
或
C
；
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
；
n
为1至4的整数
(
例如，1或
2、1
至
3、1、2、3
或
4)
；每个
R
独立地为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如，
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如，甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2，其中一个
R
与所述
L
共价连接；
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，甲基或乙基
)
；并且表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键；
(b)
所述
PTM
为包括
B
细胞淋巴瘤6蛋白
(BCL6)
靶向部分的小分子，所述靶向部分选自：
其中：
R
PTM5
为
H、
任选地经取代的支链或支链
C1
‑
C6
烷基
(
例如，甲基
、
乙基或异丙基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
O
‑
、C1
‑
C4
烷基
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
)、C1
‑
C4
烷基
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2、
任选地经取代的
C5
‑
C10
芳基
、
任选地经取代的
C5
‑
C10
杂芳基
、
任选地经取代的
C3
‑
C10
环烷基或任选地经取代的
C3
‑
C10
杂环基；
Q6和
Q
16
各自独立地为
N
或
CH
；
Q7和
Q
14
各自独立地为
N
或
CH
；
X
PTM1
为
H、Cl
或
F
；
X
PTM2
为
H、Cl、F
或
CN
；
Q8和
Q9的是单键或双键，其中当
Q8和
Q9通过单键连接时：
Q8为
CH2；并且
Q9为
CH(R
PTM3
)
或
N(R
PTM3
)
；当
Q8和
Q9通过双键连接时：
Q8为
CH
；并且
Q9为
C(R
PTM3
)
；
R
PTM3
为：
‑
OH
；
‑
Cl
；
‑
F
；
‑
CN
；任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、
任选地经取代的
C1
‑
C6
烷氧基
(
例如，
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
；任选地经取代的
(
例如，任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
；或者任选地经取代的
(
例如，任选地被直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、C1
‑
C4
烷氧基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN
或
‑
OH
取代
)
；每个
R
PTM1a
和
R
PTM2a
独立地为
H、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，
CH3或
CH2CH3)、
任选地经取代的
C1
‑
C4
烷氧基
(
例如，
‑
OCH3或
‑
OCH2CH3)
或
CH2OCH3；每个
t1独立地为
1、2、3、4
或5；并且每个
t2独立地为
0、1、2、3、4
或5；
R
PMT2
为
H、OH、CN、
‑
F、
‑
Cl、
任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的
‑
NH2(
例如，
‑
N(C1
‑
C3
烷基
)2或
‑
NH(C1
‑
C3
烷基
))、
任选地经取代的直链或支链
‑
O
‑
C1
‑
C4
烷基
、
任选地经取代的单环或双环
C3
‑
C12
杂环烷基
(
例如，氮杂环丁烷1‑
基
、
氮杂环丁烷1‑
基
‑3‑
醇
、
吡咯烷
‑1‑
基
、
哌啶
‑1基
、
哌嗪
‑1‑
基或吗啉
‑4‑
基
、
高哌嗪
‑1‑
基
、、、、)
，其各自任选地被以下中的一者或多者取代：
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2、
任选地经取代的
‑
O
‑
C3‑
12
单环或双环杂环烷基
(
例如，任选地被一个或多个
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C3
‑
C12
环烷基
(
例如，任选地被以下中的一者或多者取代：
OH、
直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2)、
任选地经取代的
C5
‑
C6
杂芳基
(
例如，任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
或任选地经取代的
C5
‑
C6
芳基
(
例如，任选地被一个或多个直链或支链
C1
‑
C6
烷基
、C1
‑
C6
烷氧基
、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl
或
NH2取代
)
；并且所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点；并且
(c)
所述
L
为共价连接所述
CLM
和所述
PTM
的化学接头基团
。2.
根据权利要求1所述的化合物，其中
PTM
具有选自以下的化学结构：
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构：其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。4.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述
PTM
具有选自以下的化学结构：以及
其中所述
PTM
的指示与所述
L
的连接点
。5.
根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中以下中的至少一项成立：
(a)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM2
选自：
H、OH、NH2、
‑
N(CH3)2、
甲基
、
乙基
、、
其中表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键，并且指示与所述
PTM
的芳基或杂芳基的连接点；
(c)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM3
选自：选自：其中指示
R
PTM3
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的连接点；或者
(d)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIa4、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIb4、PTMIIc1、PTMIIc2
和
PTMIIc4
的
R
PTM5
选自：
H、
甲基
、CFH2、CF2H、
乙基
、
丙基
、
异丙基
、
环丙基
、
丁基
、
戊基
、
己基
、
其中指示
R
PTM5
与所述
PTM
的双杂芳基或双杂环的氮的连接点；或者
(e)
其组合
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
PTM
由以下化学结构表示：
7.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
8.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
9.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
10.
根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述
PTM
由以下表示：
11.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物，其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构：其中：
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如，
CH(CH3))
或
C
＝
O
；
G
为
H、
甲基或
OH
；
Q1、Q2、Q3和
Q4中的每一者独立地表示
N、CH
或
CR
；
A
为
H、
未经取代的或经取代的直链或支链烷基
、Cl
或
F
；
n
为1至4的整数；
R
为键
、H、
‑
OR'、
‑
NR'R”、
‑
CR'R
”‑
、
‑
未经取代的或经取代的直链或支链
C1
‑
C6
直链或支链烷基
(
例如，
C1
‑
C3
烷基和
/
或任选地被一个或多个卤素取代
)、
未经取代的或经取代的烷氧基
(
例如，甲氧基
、
乙氧基
、
丁氧基
、
丙氧基
、
戊氧基或己氧基；其中所述烷氧基任选地被一个或多个卤素
、C1
‑
C3
烷基
、
卤代烷基或
C1
‑
C3
氟烷基取代
)、
任选地经取代的4‑6元环烷基
、
任选地经取代的4‑6元杂环烷基
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
CF3、
‑
CN
或
‑
NO2，其中一个
R
与所述
L
共价连接；
R'
和
R”各自独立地选自键
H
和经取代的或未经取代的
C1
‑
C4
烷基
(
例如，甲基或乙基
)
；表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。12.
根据权利要求1至
10
中任一项所述的化合物，其中所述
CLM
具有由以下表示的化学结构：其中：
W
为
CH2、O、CH(C1‑3烷基
)(
例如，
CH(CH3))
或
C
＝
O
；
A
为
H、
甲基或任选地经取代的直链或支链烷基；
n
为1至4的整数；
R
独立地选自
H、O、OH、N、NH、NH2、
甲基
、
任选地经取代的直链或支链烷基
(
例如，任选地经取代的直链或支链
C1
‑
C6
烷基
)、C1
‑
C6
烷氧基以及
‑
烷基
‑
芳基
(
例如，包括
C1
‑
C6
烷基
、C4
‑
C7
芳基或其组合中的至少一者的
‑
烷基
‑
芳基
)、
芳基
(
例如，
C5
‑
C7
芳基
)、
胺
、
酰胺或羧基
)
，其中一个
R
或
W
任选地被修饰为与
PTM、
化学接头基团
(L)、ULM、CLM(
或
CLM')
或其组合共价连接；并且式
(g)
的表示可为立体特异性
((R)
或
(S))
或非立体特异性的键
。13.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物，其中所述化学接头基团包括由下式表示的化学结构单元：
‑
(A
L
)
q
‑
，其中：
‑
(A
L
)
q
‑
是与所述
CLM
和所述
PTM
连接的基团；
q
为大于或等于1的整数；每个
A
独立地选自
CR
L1
R
L2
、O、S、SO、SO2、NR
L3
、SO2NR
L3
、SONR
L3
、CONR
L3
、NR
L3
CONR
L4
、NR
L3
SO2NR
L4
、CO、CR
L1
＝
CR
L2
、C≡C、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环环烷基
、
任选地被1‑9个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺环烷基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C3‑
11
单环或双环杂环基
、
任选地被1‑8个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的
C5‑
13
螺杂环基
、
任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的芳基以及任选地被1‑6个
R
L1
和
/
或
R
L2
基团取代的杂芳基；并且每个
R
L1
、R
L2
、R
L3
、R
L4
和
R
L5
独立地为
H、
卤素
、C1‑8烷基
、OC1‑8烷基
、SC1‑8烷基
、NHC1‑8烷基
、N(C1‑8烷基
)2、C3‑
11
环烷基
、5
元或6元芳基
、5
元或6元杂芳基
、C3‑
11
杂环基
、OC3‑8环烷基
、SC3‑8环烷基
、NHC3‑8环烷基
、N(C3‑8环烷基
)2、N(C3‑8环烷基
)(C1‑8烷基
)、OH、NH2、SH、SO2C1‑8烷基
、CC
‑
C1‑8烷基
、CCH、CH
＝
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
＝
CH(C1‑8烷基
)、C(C1‑8烷基
)
＝
C(C1‑8烷基
)2、COC1‑8烷基
、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1‑8烷基
、SO2N(C1‑8烷基
)2、SONHC1‑8烷基
、SON(C1‑8烷基
)2、CONHC1‑8烷基
、CON(C1‑8烷基
)2、N(C1‑8烷基
)CONH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)CON(C1‑8烷基
)2、NHCONH(C1‑8烷基
)、NHCON(C1‑8烷基
)2、NHCONH2、N(C1‑8烷基
)SO2NH(C1‑8烷基
)、N(C1‑8烷基
)SO2N(C1‑8烷基
)2、NH SO2NH(C1‑8烷基
)、NH SO2N(C1‑8烷基
)2或
NH SO2NH2。14.
根据权利要求1至
12
中任一项所述的化合物，其中所述化学接头基团包含任选地经取代的
C1‑
C
50
烷基
(
例如，
C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C
10
、C
11
、C
12
、C
13
、C
14
、C
15
、C
16
、C
17
、C
18
、C
19
、C
20
、C
21
、C
22
、C
23
、C
24
、C
25
、C
26
、C
27
、C
28
、C
29
、C
30
、C
31
、C
32
、C
33
、C
34
、C
35
、C
36
、C
37
、C
38
、C
39
、C
40
、C
41
、C
42
、C
43
、C
44
、C
45
、C
46
、C
47
、C
48
、C
49
或
C
50...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：