一种托匹司他的高效制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种托匹司他的高效制备工艺，包括以下步骤：将2‑

【技术实现步骤摘要】
一种托匹司他的高效制备工艺


[0001]本专利技术涉及医药合成相关
，具体为一种托匹司他的高效制备工艺
。

技术介绍

[0002]托匹司他，英文名为
Topiroxostat
，商品名为
TOPILORIC
，化学名为：4‑
[5
‑
(
吡啶
‑4‑
基
)
‑
1H
‑
[1
，2，
4]三唑
‑3‑
基
]吡啶
‑2‑
甲腈，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂
。2013
年6月
28
日，托匹司他片获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗痛风
、
高尿酸血症
。
该化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
[0003]中国专利
ZL02819276.1、EP1471065B1
最早报道的合成路线
[0004]路线一
[0005][0006]该路线先将异烟酸氮氧化物与1‑
乙氧基羰基
‑2‑
乙氧基
‑1，2‑
二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基氰基硅反应，柱层析得到式氰基化产物，与水合肼反应得到异烟肼类化合物，再与4‑
氰基吡啶反应合成目标产物
。
该路线反应时间长，产物不好纯化，而且用到昂贵
、
剧毒物质三甲基硅氰，操作危险性高，而且不环保
。
[0007]文献
(Tetrahedron Letters
；
vol.49
；
nb.28
；
(2008)
；
p.4369
‑
4371)
报道的另一合成路线
[0008]路线二
[0009][0010]该路线步骤简单，虽然用到的氰化剂氰化锌较便宜，但用量较大，且氰化步骤的收率仅有
66
％，反应对环境污染严重
。
[0011]以上路线均采用酰肼与氰基的反应制备1，
2,4
‑
三氮唑基团，虽然说酰肼与氰基反应通常可以获得较高的产率，从而提高了合成效率，这种反应相对特异，产生的副产物较少，有助于提高纯度和简化纯化步骤，适用于复杂结构：酰肼与氰基反应对复杂结构的
1,2,4
‑
三氮唑合成更加适用，具有更好的适应性和成环效率
。
[0012]但是酰肼与氰基反应通常需要先合成酰肼衍生物和氰基试剂，制备酰肼和氰基试剂作为反应底物的过程可能相对困难
。
这些底物可能需要复杂的合成路径或特殊的试剂，或者它们可能在市场上不易获得，需要额外的合成步骤，这样进一步降低了产物最终收率，从而增加了合成的挑战性
。
同时，酰肼与氰基反应合成
1,2,4
‑
三氮唑存在反应条件不易控制的缺点，对于温度
、
催化剂
、
以及反应时间的选择都需要严格的控制，控制不当容易导致副反应的发生，产生多种副产物，需要通过复杂的步骤进行纯化，影响了产物的纯度和产量
。
此外，酰肼和氰基都是高度活泼且毒性较大的化合物，反应过程中复杂，安全性控制难度较大
。

技术实现思路

[0013]针对上述合成托匹司他时通过酰肼与氰基反应制备
1,2,4
‑
三氮唑时的诸多不足，本专利技术提供一种托匹司他的高效制备工艺，通过2‑
氰基异烟酸甲酯制得异烟肼化合物，异烟酰胺与异烟肼化合物的在脱水剂及催化剂的作用下发生多步反应直接一锅法合成，一步得到托匹司他产物，减少操作步骤的同时，减少额外吡啶氰化物的合成步骤，有效避免反应物难以获得的问题，本专利技术反应路线如下所述：
[0014][0015]本专利技术通过以下技术方案：一种托匹司他的高效制备工艺，包括以下步骤：
[0016]S1.
将2‑
氰基异烟酸甲酯即化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，滴加水合肼溶液，冰水浴下反应4～
6h
，反应结束后，分离产物，得到2‑
氰基异烟酸甲酯肼解化合物2‑
氰基异烟酰肼，即化合物Ⅱ；
[0017]S2.
将上一步反应得到化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，向溶液中添加反应物Ⅲ，再向溶液中加入脱水剂，加入催化剂，搅拌混合，加热脱水回流反应
10
～
12h
，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物Ⅳ。
[0018]进一步的，所述
S1
步骤中所用溶剂为甲醇
、
乙醇
、
四氢呋喃中的一种
。
[0019]进一步的，所述
S2
步骤中所用溶剂为二甲基亚砜
(DMSO)、
二甲基甲酰胺
(DMF)
中的一种，优选为二甲基甲酰胺
(DMF)。
[0020]进一步的，所述
S1
步骤中所用水合肼溶液为
80wt
％水合肼甲醇溶液
。
[0021]进一步的，所述
S2
步骤中所用催化剂为氯化铵
。
[0022]进一步的，所述
S2
步骤中所用脱水剂为无水氯化铝
。
[0023]进一步的，所述
S2
步骤中所用催化剂用量为化合物Ⅱ的
10
～
15mol
％
。
[0024]进一步的，所述
S2
步骤中所用脱水剂为化合物Ⅱ用量的
20
～
30mol
％，，所述催化剂与脱水剂之间的摩尔比为
1:2。
[0025]进一步的，所述
S1
步骤中所用反应物Ⅰ与反应物水合肼的摩尔比为
1:1.0
～
1.5
，优选为
1:1.2。
[0026]进一步的，所述
S2
步骤中所用反应物Ⅱ与反应物Ⅲ的摩尔比为
1:1。
[0027]本专利技术的有益效果是：
1.
简化操作，本专利技术合成方法可以减少合成氰基试剂的步骤和操作，从而简化实验流程，减少纯化步骤；
2.
本专利技术的合成路线减少了反应底物吡啶氰化物的额外合成步骤，减少了剧毒物的使用，安全性得到一定的提升，且中间体的分离和纯化步骤会减少，从而节省时间和劳动成本；
3.
本专利技术路线反应选择性及收率较高，有效提高原子经济性，增加产率，通常可以实现更高的原子经济性，减少废物生成，对环境友好
。
附图说明
[0028]图1为本专利技术的示例路线一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种托匹司他的高效制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
S1.
将2‑
氰基异烟酸甲酯即化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，滴加水合肼溶液，冰水浴下反应4～
6h
，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅱ；
S2.
将上一步反应得到化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，向溶液中添加反应物Ⅲ，再向溶液中加入脱水剂，加入催化剂，搅拌混合，加热脱水回流反应
10
～
12h
，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物Ⅳ。2.
根据权利要求1所述的一种托匹司他的高效制备工艺，其特征在于：所述
S1
步骤中所用溶剂为甲醇
、
乙醇
、
四氢呋喃中的一种
。3.
根据权利要求1所述的一种托匹司他的高效制备工艺，其特征在于：所述
S2
步骤中所用溶剂为二甲基亚砜
(DMSO)、
二甲基甲酰胺
(DMF)
中的一种
。4.
根据权利要求1所述的一种托匹司他的高效制备工艺，其特征在于：所述
S1
步骤中所用水合肼溶液为
80wt
％水合肼甲醇溶液
。5.<...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，石利平，胡传宝，李大伟，孙守都，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：