新型肝选择性聚腺苷酸化聚合酶抑制剂及其使用方法技术

本文描述了在治疗与

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型肝选择性聚腺苷酸化聚合酶抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用本申请要求
2021
年4月4日提交的美国临时专利申请第
63/170,561
号的优先权，其全部内容通过引用并入本文
。


本专利技术描述了可用作肝选择性聚腺苷酸化聚合酶5和
7(PAPD 5&7)
抑制剂的化合物和方法，其可用于治疗乙型肝炎和相关病症
。
本专利技术还描述了用于治疗肝癌和其它涉及聚腺苷酸化聚合酶5和7活性的疾病的新化学型
。

技术介绍

患者血清中高水平的乙型肝炎病毒
(HBV)
表面抗原
(HBsAg)
是慢性乙型肝炎
(CHB)
的常见特征，慢性乙型肝炎
(CHB)
感染全世界
2.58
亿人，并且由于肝硬化，肝细胞癌
(HCC)
和肝衰竭每年导致
88
万人死亡
。
减少
HBsAg
抗原血症
(
血液中的
HBsAg)
已成为
CHB
治疗主要终点的三个目标之一，另外还有减少病毒血症和肝源性转氨酶血液水平正常化
。
部分原因是
HBsAg
除了是完成病毒生命周期所必需的蛋白质外，还被认为在免疫抑制和维持慢性感染状态中发挥作用
。
尽管目前使用聚乙二醇化干扰素
α
或核苷/>(
酸
)
类似物
(NUC)
的护理药物标准可以抑制病毒复制，但没有一种药物能可靠地诱导
HBsAg
丢失
。
因此，非常需要开发新的
HBV
治疗剂
。
最近，据报道，二氢喹嗪酮
(DHQ)
化合物
RG
‑
7834(DHQ
‑
1)
能够可靠地降低组织培养物和动物模型中多种
HBV
基因产物
(
包括
HBsAg
和
HBeAg)
以及
HBV DNA
的水平
。
对携带人肝细胞的
HBV
感染
uPA
‑
SCID
小鼠口服
RG
‑
7834(DHQ
‑
1)
治疗，导致循环中
HBsAg
减少1个对数
。
此外，在慢性感染土拨鼠肝炎病毒
(WHV)
的土拨鼠中，口服给药
RG
‑
7834
诱导血液中
WHV
和表面蛋白的多对数减少
。DHQ
‑1的作用机制现在是已知的
。
它是细胞
(
病毒宿主
)
聚腺苷酸化聚合酶5和
7(PAPD 5&7)
的抑制剂
。PAPD 5
和7是非典型的多聚腺苷酸化聚合酶，它们介导短腺苷化作用，并为异常细胞转录本的降解和非编码转录子集的成熟提供信号
。
我们和其他人还发现，
PAPD 5
和7的抑制是其抗
‑
HBV
活性的基础
。
用
DHQ
‑1抑制
PAPD5
和或7会导致
HBV RNA
水平下降，这表明
HBV mRNA
的行为与大多数宿主
mRNA
非常不同
。
这为抗病毒药物开发提供了新的机会
。
被这种新颖的化学型和独特的机制所吸引，自
DHQ
‑1首次报告以来的过去五年中，一些公司和机构已经根据发表的
DHQ
‑1结构提出了专利申请
。
然而，由于毒性问题，特别是从
DHQ
‑1观察到的急性神经毒性倾向，
DHQ
‑1的开发受到阻挠
。
由于
PAPD 5
和7是参与宿主
RNA
合成和衰变的细胞酶，因此
PAPD5/7
抑制剂的系统使用对宿主功能的影响并不令人惊讶
。
因此，具有对作为
HBV
靶向细胞的肝细胞更具选择性的药物是最小化或消除由
DHQ
向其它组织的不适当分布导致的不必要的副作用的一种方式
。
因此，肝选择性
PAPD5/7
抑制剂具有改善用作抗
HBV
疗法的
PAPD5/7
抑制剂的安全性的潜力
。

技术实现思路

本专利技术涉及新的
PAPD 5
和7的肝选择性抑制剂，式
(I)
的化合物，包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
同位素异构体
、
前药和复合物，其中：
X1选自当
X1是时，
X2是氮；当
X1是时，
X2是碳；
Z1选自
N
和
CR1；
Z2选自
N
和
CR4；
Z1和
Z2不同时为
N
；
X3选自
CH2R、
‑
OR、
‑
NR3R
和
X4选自
CHR5、O、S、SO
和
SO2；
X5选自
N
和
C
；
X6选自
CR7和
NR7；当
X5为
N
时，
X6为
CR7；当
X5是
C
时，
X6是
NR7；当
X5为
N
时，
X4为
CHR5；当
X5为
C
时，
X4选自
O、S、SO
和
SO2；
R
选自
组成的组；
n1为
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15
或
16
；
n2为
2、3、4、5、6、7
或8；
n3为
1、2、3、4、5、6、7
或8；
n4为
1、2、3、4、5、6
或7；
n5为
1、2、3、4、5、6
或7；
n6为
1、2、3、4、5、6
或7；
n7为
1、2、3、4、5、6
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种具有式
(I)
的化合物：包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药和复合物，其中：
X1选自由组成的组；当
X1是时，
X2是氮；当
X1是时，
X2是碳；
Z1选自
N
和
CR1；
Z2选自
N
和
CR4；
Z1和
Z2不同时为
N
；
X3选自由
CH2R、
‑
OR、
‑
NR3R
和组成的组；
X4选自由
CHR5、O、S、SO
和
SO2组成的组；
X5选自由
N
和
C
组成的组；
X6选自由
CR7和
NR7组成的组；当
X5为
N
时，
X6为
CR7；当
X5是
C
时，
X6是
NR7；当
X5为
N
时，
X4为
CHR5；当
X5为
C
时，
X4选自由
O、S、SO
和
SO2组成的组；
R
选自由选自由
组成的组；
n1为
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15
或
16
；
n2为
2、3、4、5、6、7
或8；
n3为
1、2、3、4、5、6、7
或8；
n4为
1、2、3、4、5、6
或7；
n5为
1、2、3、4、5、6
或7；
n6为
1、2、3、4、5、6
或7；
n7为
1、2、3、4、5、6
或7；
n8为
1、2、3、4、5、6
或7；
n9为
0、1、2、3、4、5、6
或7；
n2和
n3的总和不超过
14
：
n4和
n5的总和不超过
14
：
n6和
n7的总和不超过
14
：
n8和
n9的总和不超过
14
：
m1为
1、2
或3；
m2为
0、1、2
或3；
R1选自由
H、
卤素
、OH、CN、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基组成的组；
R
1a
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R
1b
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R
1c
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R
1d
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R
1e
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R
1f
在每次出现时独立地选自氢
、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7支链烷基和
C3‑7环烷基的组；
R2选自由
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7环烷基
、C1‑6卤代烷基
、C3‑7支链烷基
、C1‑6烷氧基
、C1‑6卤代烷氧基
、C3‑7支链烷氧基
、CN
和具有0‑3个杂原子的芳族环组成的组；在一些实施方案中，
R1和
R2与它们所连接的原子一起形成含有0‑2个杂原子的5‑7元环；
R3选自由氢
、C1‑6烷基和
C2‑6烯烃组成的组；
R4选自由
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C1‑6烷氧基和
CN
组成的组；或
R3和
R4与它们所连接的原子一起形成具有0‑2个杂原子的5‑7元环；或实施例
R3和
R4与它们所连接的原子一起形成具有0‑2个杂原子的5‑6元芳族环；
R5选自由
H、C1‑6烷基和
C3‑7支链烷基组成的组；
R6选自由
H、C1‑
10
烷基
、C1‑
10
卤代烷基
、C3‑7支链烷基
、C3‑7环烷基和任选取代的芳基组成的组；或
R5和
R6与它们所连接的原子一起形成5‑7元环；当
X6为
CR7时，
R7选自由
H、
卤素
、C1‑6烷基
、C3‑7环烷基
、C3‑7支链烷基和
CN
组成的组；
当
X6为
NR7时，
R7选自由
H、C1‑6烷基
、C3‑7环烷基和
C3‑7支链烷基组成的组；
R8选自由
H
和
C1‑6烷基组成的组；
2.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(II)
：包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(III)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。4.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(IV)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。5.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(V)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。6.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(VI)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。
7.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(VII)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。8.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(VIII)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。9.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(IX)
包括其水合物
、
溶剂化物
、
药学上可接受的盐
、
前药
、
同位素异构体和复合物
。10.
根据权利要求1所述的化合物，其具有式
(X)
包括其水合物
、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜彦明，蒂莫西，
申请(专利权)人：巴鲁克斯布伦博格研究所，
类型：发明
国别省市：