【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、某些双官能化合物可以靶向特定细胞蛋白以经由泛素-蛋白酶体系统降解。靶向雌激素受体(er)以进行泛素化和后续降解的靶向嵌合化合物(即，“蛋白降解剂”)的此类蛋白水解的实例公开于美国专利第10,647,698号，所述美国专利通过引用以其整体并入本文。此类双官能分子表现出与er的降解一致的一系列药理学活性，包含但不限于治疗或改善疾病病状，如癌症(例如，乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌)或子宫内膜异位症。
2、本领域需要提供用于制备此类双官能化合物的改进方法。
技术实现思路
1、所特别关注的双官能分子在本文中被称为化合物1。本公开涉及：(i)用于制备化合物1的方法；(ii)用于制备化合物1的中间体(即，中间体i-1、i-2、i-2a、i-3、i-3a、i-4、i-5、i-6、i-6a、i-8和i-9)；以及(iii)用于制备此类中间体的方法。
2、在一些方面，本文公开了用于使中间体i-9：
3、
4、与盐中间体i-8：
5、
6、碱和还原剂还原地胺化以提供化合物1的方法：
7、
8、在一些实施例中，所述碱为胺碱或碳酸盐。
9、在一些实施例中，所述碱为n-甲基-吗啉、三甲胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸镁。
10、在一些实施例中，碱与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约3:1，并且优选地为约1:1
11、在一些实施例中，碱与盐中间体i-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1、约2.10:1、约2.15:1、约2.20:1、约2.25:1、约2.30:1、约2.35:1、约2.40:1或约2.45:1。
12、在一些实施例中，在存在催化剂的情况下，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气。
13、在一些实施例中，还原剂与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约3:1，并且优选地为约1:1至约2:1。
14、在一些实施例中，还原剂与盐中间体i-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1或约2.10:1。
15、在一些实施例中，溶剂为极性溶剂。
16、在一些实施例中，所述极性溶剂为二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮或2-甲基四氢呋喃。
17、在一些实施例中，还原胺化的温度为约-30℃至约30℃，并且优选地为约-10℃至约10℃。
18、在一些实施例中，所述还原胺化的所述温度为约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃。
19、在一些实施例中，进一步包括用水、醇，优选地乙醇或其组合淬灭所述还原剂以形成第一溶液。
20、在一些实施例中，进一步包括形成包括化合物1的沉淀物，其中将醇和水，优选地乙醇和水的第二溶液添加到所述第一溶液中以形成包括化合物1的沉淀物。
21、在一些实施例中，进一步包括形成包括化合物1的沉淀物，其中将包括水、醇，优选地乙醇或其组合的第三溶液添加到所述第一溶液中以淬灭所述还原剂，并且由此形成包括化合物1的沉淀物。
22、在一些实施例中，当将所述醇和水的溶液添加到所述第一溶液中时，所述醇和水的第二溶液的温度为约50℃至约90℃，优选地为约60℃至约80℃。
23、在一些实施例中，当将所述第二溶液添加到所述第一溶液中时，所述第二溶液的所述温度为约70℃。
24、在一些实施例中，所述第二溶液的醇:水比为约1:1(v/v)。
25、在一些实施例中，在将所述第二溶液添加到所述第一溶液或所述第三溶液中之后，将所得悬浮液冷却至约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃或约15℃。然后将所述所得悬浮液过滤，并将滤液用水和醇，优选地水和乙醇洗涤。
26、在一些实施例中，用于制备化合物1的方法包括纯化化合物1。在一些实施例中，纯化化合物1包括将化合物1溶解于二氯甲烷和甲醇溶液中。在一些实施例中，所述溶液中的二氯甲烷与甲醇的比率为约8:1(v/v)至约11:1(v/v)。在一些实施例中，所述溶液中的二氯甲烷与甲醇的比率为约9:1(v/v)至约11:1(v/v)。在一些实施例中，所述溶液中的二氯甲烷与甲醇的比率为约8:1(v/v)、约8.5:1(v/v)、约9:1(v/v)、约9.1:1(v/v)、约9.2:1(v/v)、约9.3:1(v/v)、约9.4:1(v/v)、约9.5:1(v/v)、约9.6:1(v/v)、约9.7:1(v/v)、约9.8:1(v/v)、约9.9:1(v/v)、约10:1(v/v)、约10.5:1(v/v)或约11:1(v/v)。在一些实施例中，所述溶液中的二氯甲烷与甲醇的比率为约9.4:1(v/v)。
27、在一些实施例中，纯化化合物1包括将二氯甲烷/甲醇的溶液蒸馏地交换为极性质子溶剂。在一些实施例中，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇。在一些实施例中，所述极性质子溶剂为正丁醇。
28、在一些方面，本文公开了包括以下的方法：使中间体i-6：
29、
30、与酸在溶剂中反应以提供中间体i-9：
31、
32、在一些实施例中，所述溶剂包括水和乙醚溶剂。在一些实施例中，所述乙醚溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。
33、在一些实施例中，所述酸为盐酸。
34、在一些实施例中，所述添加剂为抗氧化剂、自由基清除剂、氧气清除剂或金属螯合剂。
35、在一些实施例中，所述添加剂为二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、α-生育酚或乙二胺四乙酸。
36、在一些实施例中，所述方法进一步包括使中间体i-6与酸和任选的添加剂在溶剂中在约0℃至约40℃的温度下，以及优选地在约10℃至约30℃的温度下反应。
37、在一些实施例中，所述方法进一步包括在使中间体i-6与酸和任选的添加剂在溶剂中反应之后添加水溶液以将ph调节至约ph 7至约ph 8。在一些实施例中，所述水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种方法，其包括使中间体I-9：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为胺碱或碳酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱为N-甲基-吗啉、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸镁。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体I-8的摩尔比为约1:1至约3:1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体I-8的摩尔比为约1:1至约2:1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体I-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1、约2.10:1、约2.15:1、约2.20:1、约2.25:1、约
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在存在催化剂的情况下，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体I-8的摩尔比为约1:1至约3:1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体I-8的摩尔比为约1:1至约2:1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体I-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1或约2.10:1。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溶剂为极性溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述极性溶剂为二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或2-甲基四氢呋喃。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-30℃至约30℃的温度下进行的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-10℃至约10℃的温度下进行的。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下进行的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其进一步包括用水、醇或其组合淬灭所述还原剂以形成第一溶液。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述醇为乙醇。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其进一步包括形成包括化合物1的沉淀物，其中将醇和水的第二溶液添加到所述第一溶液中以形成所述包括化合物1的沉淀物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述醇为乙醇。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中当将所述醇和水的溶液与经淬灭的反应混合物合并时，所述醇和水的溶液的温度为约50℃至约90℃，优选地约60℃至约80℃。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中当将所述醇和水的溶液合并第一溶液时，所述第二溶液的温度为约70℃。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述第二溶液中的醇:水的比率为约1:1(v/v)。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其进一步包括将诱导成核的药剂添加到所述第一溶液和所述第二溶液的混合物中。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述诱导成核的药剂为结晶促进剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述结晶促进剂为化合物1的晶种。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中在将所述第二溶液添加到所述第一溶液中之后，将所得沉淀物冷却并过滤以提供滤液，将所述滤液用水和醇洗涤。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述所得沉淀物冷却至约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃或约15℃。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种方法，其包括使中间体i-9：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为胺碱或碳酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述碱为n-甲基-吗啉、三甲胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸镁。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约3:1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约2:1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中碱与盐中间体i-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1、约2.10:1、约2.15:1、约2.20:1、约2.25:1、约2.30:1、约2.35:1、约2.40:1或约2.45:1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在存在催化剂的情况下，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢气。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约3:1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体i-8的摩尔比为约1:1至约2:1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中还原剂与盐中间体i-8的摩尔比为约1.00:1、约1.05:1、约1.10:1、约1.15:1、约1.20:1、约1.25:1、约1.30:1、约1.35:1、约1.40:1、约1.45:1、约1.50:1、约1.55:1、约1.60:1、约1.65:1、约1.70:1、约1.75:1、约1.80:1、约1.85:1、约1.90:1、约1.95:1、约2.00:1、约2.05:1或约2.10:1。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溶剂为极性溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述极性溶剂为二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮或2-甲基四氢呋喃。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-30℃至约30℃的温度下进行的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-10℃至约10℃的温度下进行的。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法是在约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约30℃的温度下进行的。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其进一步包括用水、醇或其组合淬灭所述还原剂以形成第一溶液。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述醇为乙醇。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其进一步包括形成包括化合物1的沉淀物，其中将醇和水的第二溶液添加到所述第一溶液中以形成所述包括化合物1的沉淀物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述醇为乙醇。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中当将所述醇和水的溶液与经淬灭的反应混合物合并时，所述醇和水的溶液的温度为约50℃至约90℃，优选地约60℃至约80℃。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中当将所述醇和水的溶液合并第一溶液时，所述第二溶液的温度为约70℃。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述第二溶液中的醇:水的比率为约1:1(v/v)。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其进一步包括将诱导成核的药剂添加到所述第一溶液和所述第二溶液的混合物中。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述诱导成核的药剂为结晶促进剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述结晶促进剂为化合物1的晶种。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中在将所述第二溶液添加到所述第一溶液中之后，将所得沉淀物冷却并过滤以提供滤液，将所述滤液用水和醇洗涤。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述所得沉淀物冷却至约50℃、约40℃、约30℃、约25℃、约20℃或约15℃。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中将所述滤液用水和乙醇洗涤。
29.根据权利要求18至28中任一项所述的方法，其进一步包括纯化化合物1。
30.根据权利要求29所述的方法，其中纯化化合物1包括将化合物1溶解于二氯甲烷/甲醇溶液中。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述溶液中的二氯甲烷与甲醇的比率为约9:1(v/v)至约11:1(v/v)、约9:1(v/v)至约10:1(v/v)或约9.4:1(v/v)。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中纯化化合物1进一步包括将所述二氯甲烷/甲醇的溶液蒸馏地交换为正丁醇。
33.一种方法，其包括使中间体i-6：
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述中间体i-6和所述酸在包括水和乙醚溶剂的溶剂中反应。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述乙醚溶剂为2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述反应中的所述酸为hcl。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述添加剂为抗氧化剂、自由基清除剂、氧气清除剂或金属螯合剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述添加剂为二丁基羟基甲苯、抗坏血酸、α-生育酚或乙二胺四乙酸。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其包括使中间体i-6与所述酸和任选地所述添加剂在所述溶剂中在约0℃至约40℃的温度下反应。
40.根据权利要求39所述的方法，所述温度为约10℃至约30℃。
41.根据权利要求23至40中任一项所述的方法，其进一步包括在使中间体i-6与所述酸和任选地所述添加剂在所述溶剂中反应之后，添加水溶液以将ph调节至约ph 7至约ph 8。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述水溶液为磷酸三钾水溶液。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其进一步包括在用所述水溶液调节所述ph之后分离有机层和水层。
44.根据权利要求43所述的方法，其中用乙醚溶剂萃取所述水层以形成有机萃取物，然后将所述有机萃取物浓缩。
45.根据权利要求34所述的方法，其中所述乙醚溶剂为2-甲基四氢呋喃。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中所述有机萃取物的所述浓缩是在约20℃至约70℃的温度下在真空下进行的。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述有机萃取物的所述浓缩是在约35℃至约55℃的温度下在真空下进行的。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中将经浓缩的有机萃取物与二甲基乙酰胺合并，并且在真空下重新浓缩。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在所述将所述有机萃取物与二甲基乙酰胺在真空下重新浓缩后，经重新浓缩的有机萃取物中的乙醚溶剂相对于中间体i-9的摩尔比为约0.1:1或更小。
50.根据49所述的方法，其中所述乙醚溶剂为2-甲基四氢呋喃。
51.一种方法，其包括：
52.根据权利要求51所述的方法，其中将所述第一溶液的温度冷却至约65℃至约75℃。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中将约5体积％至约25体积％的所述第二溶液添加到所述第一溶液中以制备所述第二反应混合物。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中将约5体积％至约25体积％的所述第二溶液添加到所述第三反应混合物中以制备第四反应混合物。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物中的所述溶剂包括醇溶剂和乙醚溶剂的混合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述第一反应混合物中的所述溶剂为2-丙醇和2-甲基-四氢呋喃的混合物。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述诱导成核的药剂为结晶促进剂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述结晶促进剂为包括中间体i-6的晶种。
59.根据权利要求57或58所述的方法，其中所述结晶促进剂的总量相较于中间体i-5的摩尔比为约0.0001:1至约0.01:1。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述结晶促进剂的总量相较于中间体i-5的摩尔比为约0.0005:1至约0.005:1。
61.根据权利要求57至60中任一项所述的方法，其中所述结晶促进剂的总量相较于中间体i-5的摩尔比为约0.0008:1、约0.0009:1、约0.0010:1、约0.0011:1、约0.0012:1、约0.0013:1、约0.0014:1、约0.0015:1、约0.0016:1、约0.0017:1或约0.0018:1。
62.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·陈，H·董，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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