一种取代的苯并氮卓氨基类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种苯并氮卓氨基类化合物及其制备方法与应用。含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物。本发明专利技术基于理性药物设计，制备出一类取代的苯并氮卓氨基类全新化合物，以提供结构多样、活性高的SHP2抑制剂。的SHP2抑制剂。的SHP2抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种取代的苯并氮卓氨基类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种取代的苯并氮卓氨基类化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homology
‑2‑
containing protein tyrosine phosphatase,SHP2)隶属于PTP蛋白家族，在人类体内广泛表达，参与调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡等生命活动。在人体细胞中，SHP2作为连接多个致癌信号通路的重要枢纽，其突变和异常表达会引起各种各样的疾病，包括发育障碍、白血病和实体瘤等。一方面，SHP2作为RAS/RAF/ERK/MEK信号通路的上游核心调控因子，抑制SHP2能够阻断RAS/RAF/ERK/MEK信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长；另一方面，SHP2也是调节PD
‑
1/PD
‑
L1介导的肿瘤免疫的重要协同因子，抑制SHP2可以激活T细胞免疫功能，特异性地杀伤肿瘤细胞。因此，靶向SHP2被认为是一种有效的抗癌策略。
[0003]针对SHP2抑制剂的研究，人们初期主要致力于开发靶向SHP2催化域的抑制剂，但这类抑制剂普遍存在生物利用度低、选择性差等问题，难以成药。因此，研究人员开始把目光转向SHP2变构抑制剂的研发上。2016年，诺华公司开创性地报道了第一个SHP2变构抑制剂SHP099，极大地推动了SHP2抑制剂的研发进程。目前，虽有多个SHP2变构抑制剂进入临床试验阶段，但目前在国内外没有上市的产品，同时初步的临床数据显示安全性并不好。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型SHP2小分子抑制剂具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术需解决的技术问题之一是现有SHP2抑制剂结构骨架单一等问题。因此提供一类取代的苯并氮卓氨基类全新化合物，为后续抗癌药物开发提供可能
[0005]解决上述技术问题的方案如下：
[0006]一种如式I所示的苯并氮卓氨基类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0007]其中：
[0008]R1为卤素、C1
‑
C3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、环丙基、4
‑
氟苯基；
[0009]R2为氢、氘、卤素；
[0010]R3为氢、氘、卤素。
[0011]优选地，所述的一种如式I所示的苯并氮卓氨基类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物为以下任一化合物：
[0012][0013][0014]上述式I所示化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如下：
[0015][0016]其中，R1、R2和R3与所述式I中的定义一致，具体合成步骤如下：
[0017](1)化合物II与III通过芳香环的亲核取代反应得到化合物IV；
[0018](2)化合物IV进行脱保护反应得到化合物I。
[0019]其中，步骤(1)中的芳香环的亲核取代反应所采用的溶剂包括但不限于：乙醇、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优选N
‑
甲基吡咯烷酮；所采用的碱包括但不限于：N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠，优选N,N
‑
二异丙基乙胺；
[0020]步骤(2)中脱除保护基反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺、
二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所采用的试剂包括但不限于：盐酸的乙酸乙酯溶液、二氧六环的乙酸乙酯溶液，优选盐酸的乙酸乙酯溶液。
[0021]本专利技术提供了一种苯并氮卓氨基类化合物的药物组合物，所述药物组合物为由所述苯并氮卓氨基类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体或辅料。化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
[0022]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物或一种药物组合物在制备SHP2抑制剂中的用途。
[0023]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物或一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0024]本专利技术所述的用途，其特征在于，所述的癌症为肺癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌、胃癌。
[0025]有益效果：
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术基于理性药物设计，制备出一类取代的苯并氮卓氨基类全新化合物，其结构新颖，且活性显著优于阳性药SHP099，为后续开发抗肿瘤药物提供支持。
具体实施方式
[0027]为了更好的理解本专利技术，通过以下实施例来进一步阐明本专利技术，但是本专利技术的内容不仅仅局限于以下实施例。
[0028]SHP2抑制剂(SHP099)购自上海源叶生物科技有限公司。
[0029]实施例1
[0030][0031]合成路线：
[0032][0033]化合物I
‑
1a的合成
[0034]将2
‑
氯
‑6‑
溴苯甲醛(1.00g,4.6mmol)、醋酸钯(15.3mg,0.09mmol,2mol％)、三苯基膦(36.7mg,0.14mmol,3mol％)、碳酸铯(3.00g,9.2mmol,2.0eq)溶于9.0mL的四氢呋喃和1.0mL的水混合溶液中，于70℃氮气保护的密封管中搅拌12小时。反应完全后抽滤，滤液用乙酸乙酯稀释，水洗后合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，柱层析纯化得到无色液体I
‑
1a(590.1mg，收率78％)，ESI
‑
MS(m/z):166.0[M+H]+
。
[0035]化合物I
‑
1b的合成
[0036]将I
‑
1a(590.1mg,3.6mmol)、烯丙基胺盐酸盐(365.4mg,3.9mmol,1.1eq)、三乙胺(395.7mg,3.9mmol,1.1eq)、硫酸镁(854.6mg,7.1mmol,2.0eq)溶于10mL的二氯甲烷溶液中，于25℃下搅拌12小时。反应完全后抽滤，滤液旋干，加入硼氢化钠(147.9mg,3.9mmol,1.1eq)和10m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的苯并氮卓氨基类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：其中:R1为卤素、C1
‑
C3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、环丙基、4
‑
氟苯基；R2为氢、氘、卤素；R3为氢、氘、卤素。2.一种如权利要求1所述的如式I所示的苯并氮卓氨基类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
3.根据权利要求1～2中任一项的苯并氮卓氨基类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为权利要求1～2中任一项的化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。4.一种如权利要求1所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述化...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴筱星，罗光美，黄晨阳，华德翔，李文强，江文华，侯强强，杨可欣，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：