一种那非类化合物冻干片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种那非类化合物冻干片及其制备方法，属于药物制剂领域。所述那非类化合物冻干片为冻干口服制剂，其包括以下组分：那非类化合物或其药用盐、用于包合那非类化合物的增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂；所述制备方法将那非类化合物通过包合技术增溶后，然后采用冻干法制备成冻干口服制剂。本发明专利技术制得的那非类冻干口服制剂，成型性好，复溶快，口感良好，无需用水就可以在患者口腔内快速崩解，产品稳定性好。品稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种那非类化合物冻干片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种爱地那非冻干片及其制备方法。

技术介绍

[0002]爱地那非是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。枸橼酸爱地那非化学名称为1
‑
〔3
‑
(6，7
‑
二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
丙基
‑
1H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
乙氧基苯磺酰基〕
‑
顺式
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪枸橼酸盐(C23H32N6O4S.C6H8O7),其化学结构：
[0003][0004]枸橼酸爱地那非溶解性在生理pH值范围内随着pH的变化而变化，pH升高，其溶解度降低。在pH值为1.2的盐酸溶液中溶解度较高，在pH值6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度非常低。目前常见的枸橼酸爱地那非制剂为口服片剂。口腔是个复杂的微生态环境，而口腔内唾液是由唾液腺分泌的黏液，唾液无色无味，pH值为6.6～7.1(正常范围6.2～7.6)，正常人每日分泌约为1.0～1.5升。人的唾液除含有99％的水外，还含有唾液淀粉酶、黏多糖、黏蛋白、溶菌酶、钠、钾、钙等。
[0005]冻干口崩片(lyophilized orally disintegrating tablets，LODT)具有独特的制剂优势：崩解速度更快，预冻过程已形成稳定的骨架结构，因此经真空干燥除去水分后，骨架原有结构基本保持不变。其成品疏松多孔似海绵状，具有明显的孔隙，因而能够在口腔中快速崩解，且具有良好的复溶性，崩解时限一般在20秒内，甚至可达5秒。由此制剂特征转化成了独特的临床优势：可实现无水吞服，更适宜于吞咽困难或拒绝服药的患者给药，尤其是易出现吐药、藏药现象的精神病患者及易呛药、拒药的儿童。同时由于其可实现无水吞服，增加了用药者服用的隐秘性，提高顺应性。
[0006]然而，冻干型口崩片的制备存在几个难点：首先，冻干型口崩片载药量较低；且对主药性质具有严格要求，理想药物应无不良气味、溶解性较低、稳定性良好；其次该片剂结构疏松多孔，虽可使其快速崩解，但机械强度较差，产品不易成型；由于产品大多是非晶状态，产品吸湿性强，长期稳定性差；产品在口腔中易形成砂砾感，口感差。
[0007]此外，口服片剂通过胃肠道吸收，肝脏首过效应导致生物利用度低，例如爱地那非普通片剂需要用水送服，且崩解慢口服后达峰时间约在1h～3h，其达峰时间较长，在极短时间无法达到控制效果，通常需要在性活动前约1小时服用，这会给患者带来诸多不便，导致患者顺应性较差。
[0008]因此，从满足患者临床用药需求的角度，需要开发一种新的那非类化合物的口服冻干制剂的制备方法，同时解决药物载样量、复溶、长期稳定性和产品不容易成型的问题，例如制备一种新的爱地那非快速释放和吸收的口服制剂。

技术实现思路

[0009]申请人在开发那非类，例如爱地那非冻干口服制剂的过程中，经过前期的处方摸索，发现此制剂的开发存在几个难点：第一，药物载样量的增加非常困难；第二，随着粘合剂用量的增加，产品的复溶时间加长，无法满足快速复溶的指标要求；第三，随着调整处方，复溶时间加快了，但药品的稳定性又不能够达标，杂质超标；第四，产品的机械强度较差，产品不容易成型。
[0010]为了解决现有技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种那非类化合物制剂的制备方法，通过包合的制备工艺和在处方中添加崩解剂的策略，调整载样量、复溶、长期稳定性和产品不容易成型的矛盾，制备的那非类化合物制剂，例如爱地那非冻干口服制剂，成型性好，复溶快，口感良好，无需用水就可以在患者口腔内快速崩解，产品稳定性好。
[0011]为了实现上述目的，本公开采用以下具体方案：
[0012]在一方面，本公开提供了一种那非类冻干口服制剂，其包括以下组分：那非类化合物或其药用盐、用于包合那非类化合物的增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂。
[0013]在另一方面，本公开提供了一种前述那非类化合物冻干口服制剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0014]1)药液配制
[0015]在40～70℃的水中加入明胶搅拌使溶解，制得A溶液；优选水温度为60℃；优选水为纯化水；
[0016]将增溶剂加入到水中使溶解，加入那非类化合物搅拌使包合，温度控制在10～60℃，优选溶液温度为50℃；然后加入赋形剂、矫味剂和崩解剂，搅拌使溶解，制得B溶液；优选水为纯化水；
[0017]将A和B溶液混合，得到药液C；优选混合后搅拌得到溶液C；
[0018]2)注模
[0019]将步骤1中的所述药液C进行静置，脱气；优选地，采用超声进行脱气；优选地，将脱气后的药液分别灌注于每个铝箔泡罩模具中；
[0020]3)速冻
[0021]采用液氮喷雾技术对脱气后的药液C进行速冻，优选控制环境温度
‑
120℃～
‑
60℃进行速冻，优选温度为
‑
80℃；
[0022]4)冻干
[0023]将速冻后的药液C置于
‑
20℃，抽真空，当真空度达10～20Pa以下，保温1～3小时；优选真空度控制在10Pa，保温时间2h；
[0024]将温度升至
‑
10℃～0℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在
‑
10℃，保温时间2h；
[0025]将温度升至0～10℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在5℃，保温时间2h；
[0026]将温度升至10～20℃，保持0.5～5小时；优选温度控制在15℃，保温时间2h；
[0027]将温度升至20～40℃，保温0.5～5小时；优选温度控制在30℃，保温时间2h；
[0028]优选地，所述制备方法还包括步骤5)包装；
[0029]优选地，用转轮除湿机组控制环境湿度在低于20％RH的条件下采用铝箔进行快速热封包装。
[0030]在另一方面，本公开提供了前述制剂或所述的方法在制备药物中的用途，所述药
物用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。
[0031]本公开所取得的有效效果至少如下：
[0032]1.本公开提供的那非类冻干口服制剂制备方法，通过将那非类化合物和环糊精制备成包合物，大大提高那非类化合物的溶解度，进而提高冻干口服制剂的载药量；
[0033]2.本公开提供的那非类冻干口服制剂制备方法，通过将氯化钠或氯化钾用到此处方工艺中用作崩解剂，既可以很好地促进产品的复溶，又可以提高产品的稳定性。并且，现有技术中并没有公开氯化钠或氯化钾在冻干口服制剂中的应用。氯化钠或氯化钾作为崩解剂的作用机理推测为：分散均匀的氯化钠或氯化钾分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种那非类冻干口服制剂，其包括以下组分：那非类化合物或其药用盐、用于包合那非类化合物的增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂。2.根据权利要求1所述的冻干口服制剂，其中，所述崩解剂选自以下中的一种或多种：氯化钠、氯化钾；优选为氯化钠。3.根据权利要求1所述的冻干口服制剂，其中，所述增溶剂用于包合那非类化合物。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的冻干口服制剂，其中，所述那非类化合物为10～60重量份、增溶剂为20～100重量份、赋形剂为0～30重量份、崩解剂为0～2重量份、粘合剂为0～10重量份；优选地，那非类化合物为20～40重量份、增溶剂为30～60重量份、赋形剂为2～10重量份、崩解剂为0.1～1重量份、粘合剂为2～6重量份；更优选地，那非类化合物、增溶剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂重量份分别为20、50、5、0.5、3。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的冻干口服制剂，其中，所述增溶剂选自以下中的一种或多种：羟丙基
‑
β
‑
环糊精、葡萄糖基
‑
β
‑
环糊精、麦芽糖基
‑
β
‑
环糊精、磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠、(2,6
‑
二甲基)
‑
β
‑
环糊精、β
‑
环糊精；优选为，羟丙基
‑
β
‑
环糊精或(2,6
‑
二甲基)
‑
β
‑
环糊精；更优选为羟丙基
‑
β
‑
环糊精。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的冻干口服制剂，其中，所述粘合剂选自以下中的一种或多种：明胶、普鲁兰多糖、黄原胶；优选地，所述明胶为药用明胶或水解明胶，更优选为药用明胶。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的冻干口服制剂，其中，所述组分还包括矫味剂，所述矫味剂为甜味剂和/或不同口味香精，其中甜味剂选自以下的一种或多种：甜菊甙、阿司帕坦、三氯蔗糖；香精选自以下的一种或多种：牛奶味香精、巧克力味香精、香橙味香精、草莓味香精。8.根据权利要求1
‑
7任一项所述的冻干口服制剂，其中，所述赋型剂选自以下中的一种或多种：甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、木糖、半...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，史红娟，欧阳旭，王瑞强，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：