本发明专利技术涉及包含吡非尼酮的缓释片剂形式的药物组合物在通过降低血清胆固醇和甘油三酯以及降低肝脏脂肪积累(以大泡性脂肪变性和小泡性脂肪变性两种形式)的含量来治疗NAFLD/NASH和晚期肝纤维化中的用途。本发明专利技术还涉及该组合物作为肝脏的脂肪降解代谢和炎症中的关键分子PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)、PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、LXR和CPT1的激动剂的用途。另外，另一种用途是诱导NFkB主基因表达减少，所述NFkB主基因是肝脏炎症过程因子的转录诱导物。所有这些事件都导致NAFLD/NASH和晚期肝纤维化的逆转。导致NAFLD/NASH和晚期肝纤维化的逆转。导致NAFLD/NASH和晚期肝纤维化的逆转。
【技术实现步骤摘要】
含吡非尼酮缓释组合物用于治疗和逆转人脂肪性肝炎的药物用途
[0001]本申请是申请日为2017年11月09日、申请号为201780076430.3、专利技术名称为“包含吡非尼酮的缓释组合物用于治疗和逆转人脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的药物用途”的专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及包含吡非尼酮(PFD
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LP)的缓释片剂型药物组合物用于诱导肝脏脂质积累或脂肪变性的减少/消除的用途，及其在逆转晚期肝纤维化和非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)中的治疗应用。
技术介绍
[0003]肝硬化
[0004]肝硬化是晚期肝纤维化(ALF)的最后阶段，其定义为细胞外基质(ECM)或间质性瘢痕的过度积累，其是慢性肝损伤的结果。
[0005]由于肝脏的再生能力，肝硬化是一种可以缓慢发展的病理过程。另外，已知它是涉及遗传因子的过程。
[0006]针对晚期肝纤维化的医学治疗仍在继续变化，导致抗纤维化和预防性治疗的实施，这些治疗目前似乎为全世界数百万患者带来了希望。
[0007]ALF的特征在于ECM合成的增加以及其组成的变化，这导致肝组织的异常重塑和随后的器官结构的扭曲。这造成肝功能降低。
[0008]病理生理学
[0009]这种疾病的病理生理学是通过炎症过程给出的，其中诸如白细胞介素
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6(IL
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6)、白细胞介素
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1β(IL
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1β)和肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)的促炎细胞因子表达增加。炎症伴随着氧化应激，所述氧化应激由以下引起：诸如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的抗氧化酶的表达减少，以及超氧阴离子、羟基阴离子和过氧化氢的自由基的产生增加等等。同样，首先由转化生长因子β1(TGF
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β1)介导的纤维化过程诱导ECM(细胞外基质)的主要成分1型胶原(COL
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1)的表达增加，有利于肝星状细胞增殖的生长因子也增加，并且在金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP
‑
1)中也是如此。除了上述信息外，ECM金属蛋白酶的表达也有所降低。所有这些都导致ECM的合成和降解之间的不平衡，这有利于其积累。
[0010]细胞外基质的产生
[0011]ECM的细胞成分的定义允许在针对该疾病的药物治疗领域中取得进展。肝星状细胞(HSC)是肝硬化中ECM的主要来源。这些细胞存在于狄氏间隙，是肝血窦和肝细胞之间的部位。HSC是维生素A以类维生素A的形式存储的主要部位，这种维生素是在静止表型中表征HSC的维生素。
[0012]然而，HSC可通过化学引诱物细胞因子(趋化因子)迁移。可以作为趋化因子的各种分子中有PDGF、MCP
‑
1和CXCR3。最近，已经描述了PDGF参与该过程的机制。据说它通过在其
他细胞的膜中扩散来实现，通过拖拽到其他部位使它们移动。
[0013]纤维化
[0014]HSC不仅通过ECM产生的增加而且通过ECM产生细胞的增殖形成纤维化。肝脏瘢痕的主要研究成分是1型胶原蛋白(COL
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1)。越来越多的刺激和通路调节其转录和转录后的表达。最有效的刺激是由TGF
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β1观察到的，其由旁分泌和自分泌剂给出。TGF
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β1级联中的下游信号传导包括称为Smads的双功能分子家族。TGF
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β1还刺激ECM的其他成分的产生，例如纤连蛋白和蛋白多糖。TGF
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β1对HSC的刺激是由氢的过氧化和C/EBPβ的依赖机制介导的。
[0015]脂质过氧化是重要的产物，其也会在ECM的产生中形成刺激。HSC的抗氧化能力的丧失会增强效果。
[0016]结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)也被认为是HSC中用于产生ECM的重要刺激。它也可能由高血糖和高胰岛素血症的时期激活。已经认为CTGF的刺激依赖于TGF
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β1。
[0017]收缩性
[0018]HSC的收缩性可能是肝硬化时门静脉阻力早期或晚期增加的主要决定因素。由于血窦收缩和整个肝硬化的收缩性，胶原带阻止门静脉通路中的正常血液流动。
[0019]内皮素
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1和一氧化氮是HSC收缩性的主要调节剂。该列表还包括血管紧张素原II、类二十烷酸、心房利钠肽、生长抑素、一氧化碳等。细胞骨架α
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SMA蛋白表达增加；这赋予了HSC潜在的收缩性。
[0020]直接
技术介绍
[0021]发达国家的主要公共卫生问题是超重和肥胖[1]。因此，与代谢综合征相关的诸如非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(以下称为NAFLD/NASH)的病理学；继续增加他们在全世界的患病率。预计非酒精性脂肪肝将成为未来几十年肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。
[0022]酒精引起的脂肪肝的发病机制以及由诸如非酒精性脂肪性肝炎的非酒精消耗引起的发病机制是基于导致肝脏脂肪变性的甘油三酯的积累。在储存异常的慢性脂质后，炎症形成第二种损伤，由炎症反应和细胞和细胞因子的产生和浸润协调[2]。最严重的非酒精性脂肪肝的组织学形式是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征在于存在或不存在肝硬化时炎性细胞的浸润和肝损伤。
[0023]据估计，西方国家20
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30％的人患有非酒精性脂肪肝；发展这种状况的倾向似乎与种族
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民族起源有关，由45％的西班牙裔、33％的高加索人和24％的非洲裔美国人代表。已经观察到，在存在正常血糖和正常或中等体重的情况下，NAFLD的特征在于实验室水平和临床数据类似于在糖尿病和肥胖中观察到的[1,3]。
[0024]最近的研究表明，增加膳食胆固醇的量会导致更严重的炎症、肝细胞受损和纤维化[4]。另一方面，高碳水化合物饮食与胰岛素水平的增加有关，这有助于提高甘油三酯水平[5]。果糖和蔗糖在代谢紊乱的发展中具有特别重要的作用。此外，研究表明，高果糖饮食与肝脏炎症、NASH和既定纤维化的发展有关[6]。响应于慢性过量的卡路里，已经观察到促炎症轴的主要参与者IL
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17的上调。这种事件与肝损伤有关，后者由Kupffer细胞和肝星状细胞(HSC)的介质释放导致，而与肝细胞、内皮细胞或中性粒细胞无关[7]。
[0025]关于肥胖，脂肪生成以复杂的方式受激素、脂质、糖代谢物和脂肪因子以及其他炎性细胞因子的调节。总之，这些因素加剧了NASH的发作，NASH可促进几种促炎细胞因子诸如
TGF
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β1、IL
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1β、IL
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16的分泌，从而导致肝脏炎症[8]。此外，已观察到IL
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17A刺激肝细胞产生C反应蛋白(CRP)[9]。最近的研究表明，诸如TGF
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β1和IL
‑...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.缓释片剂形式的药物组合物用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物的用途，所述药物组合物包含100mg、200mg、300mg、400mg或600mg吡非尼酮。2.如权利要求1所述的用途，其中所述用途降低血清胆固醇和甘油三酯。3.如权利要求1所述的用途，其中所述用途降低肝脏脂肪积累。4.如权利要求1所述的用途，其中所述用途增加PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)的积累。5.如权利要求1所述的用途，其中所述用途诱导NFkB主基因的表达减少。6.如权利要求1所述的用途，其中所述用途增加LXR或PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)的水平。7.如权利要求1所述的用途，其中所述用途增加CPT
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1的表达。8.如权利要求1所述的用途，其中所述用途诱导过量肝脏脂肪的消除。9.如权利要求1所述的用途，其中所述用途减少肝脏炎症。10.如权利要求3所述的用途，其中所述肝脏脂肪积累是小泡性脂肪变性。11.如权利要求3所述的用途，其中所述肝脏脂肪积累是大泡性脂肪变性。12.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂包含600mg吡非尼酮。13.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂包含100mg吡非尼酮。14.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂包含200mg吡非尼酮。15.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂包含300mg吡非尼酮。16.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂包含400mg吡非尼酮。17.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述药物组合物施用至少八周。18.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述缓释片剂施用1
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13周。19.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中每日剂量包括每天至少约100mg/kg吡非尼酮的当量。20.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述用途减少受试者体重。21.如权利要求6所述的用途，其中所述LXR表达增加是在肝组织中的。22.如权利要求6所述的用途，其中所述PPARα表达增加是在肝组织中的。23.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述用途降低IL
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17A的血清水平。24.如权利要求1
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11中任一项所述的用途，其中所述用途降低IL
‑
6的...
【专利技术属性】
技术研发人员：JS阿门达里兹博伦达，JAR马加纳卡斯特罗，N赫南德兹阿尔达纳，
申请(专利权)人：埃克斯卡利伯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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