阿兹夫定中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及阿兹夫定中间体的制备方法，通过将化合物Ⅲ与烷基溴或烷基碘反应制备形成化合物Ⅱ后，再与酰氯反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明专利技术中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
阿兹夫定中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成
，更为具体的说是涉及阿兹夫定中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授专利技术，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
[0003]2‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
‑
阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：
[0004][0005]CN 101531695中公开了一种该化合物的制备方法：
[0006][0007]该方法用咪唑磺酰基对化合物2位羟基进行活化后，再用HF或四丁基氟化铵作为氟代试剂进行亲核氟代，从而得到目标化合物。该方法的收率低，副产物多，且产物不易纯化，造成最终产品纯度过低，不适宜工业化生产。另外该反应中会用到HF，HF常压下为气体，有剧毒，而且具有强腐蚀性，同时四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅生产成本高，而且参与氟代反应的收率低。
[0008]CN 101555267中公开了另一种该中间体化合物的制备方法：
[0009][0010]在该方法中，通过氟代试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)可以一步得到目标化合物。但是该氟代试剂为液态，极不稳定，遇水分解后放出大量剧毒的二氧化硫和HF气体，环境污染严重，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温，极易发生爆炸。同时该氟代试剂的腐蚀性强、对设备要求高，实现工业化生产的难度大，而且由于生产难度大，所以购买价格昂贵，生产成本高。
[0011]综上所述，对于本领域的技术人员而言，针对2
‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
‑
阿拉伯呋喃糖的合成中2位羟基的氟代，提供一种低成本、高收率，并且安全环保的制备方法，就成为研究的热点和难点问题。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种阿兹夫定中间体2
‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
‑
阿拉伯呋喃糖的制备方法，从而能够满足低成本、高收率、安全、环保的工业化生产需要。
[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种阿兹夫定中间体的制备方法，其合成路线如下，
[0014][0015]其中R为甲基或乙基；
[0016]该制备方法具体包括以下步骤：
[0017](a)向化合物Ⅲ、氢氧化钾和有机溶剂的混合物中加入烷基溴或烷基碘，制备得到化合物Ⅱ；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；
[0018](b)向化合物Ⅱ、酰氯、烃系溶剂的混合物中加入三氟化硼配位化合物制备得到化合物I；
[0019]所述氢氧化钾为固体氢氧化钾。
[0020]优选地，步骤(a)中，烷基溴优选为溴乙烷，烷基碘优选为碘甲烷。
[0021]进一步优选地，在步骤(a)中，所述化合物Ⅲ、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。
[0022]进一步优选地，在步骤(a)中，反应温度为40～100℃，包括但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，在一个优选的技术方案中，反应温度为80℃。
[0023]进一步优选地，在步骤(a)中，反应时间为4～12h，包括但不局限于4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，在一个优选的技术方案中，反应时间为7h。
[0024]优选地，步骤(b)中，所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物。
[0025]进一步优选地，所述化合物Ⅱ与三氟化硼四氢呋喃配位化合物的摩尔比为1:0.1～0.3。
[0026]进一步优选地，步骤(b)中，所述烃系溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷或甲基环戊烷中的一种。
[0027]进一步优选地，步骤(b)中，所述酰氟为乙酰氟或丙酰氟。
[0028]进一步优选地，所述化合物Ⅱ与酰氟的摩尔比为1:1～2。
[0029]进一步地，在步骤(b)中，所述反应温度为
‑
20～20℃，可以但不局限于
‑
20℃、
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，在一种优选方案中，反应温度为
‑
10℃。
[0030]进一步地，在步骤(b)中，所述反应时间为8～16h，可以但不局限于8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h，在一种优选方案中，反应时间为12h。
[0031]本专利技术通过将化合物Ⅲ与烷基溴或烷基碘反应制备形成化合物Ⅱ后，再与酰氯反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本专利技术中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
[0032]为了更好的理解本专利技术，下面我们结合具体的实施例对本专利技术进行进一步的阐述。
[0033]除非有特殊说明，在本专利技术实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0034]实施例1
[0035](a)化合物II的合成：
[0036]向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(3.65g，65mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(5.88g，54mmol)，在80℃下搅拌7h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到25.38g化合物II，收率95.8％，纯度99.6％。
[0037](b)化合物I的合成：
[0038]向反应瓶中加入步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(4.7g，76.5mmol)和50ml正己烷，冷却至
‑
10℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(1.4g，10.2mmol)，在
‑
10℃下搅拌12h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到22g化合物I，收率92.8％，纯度99.5％。
[0039]实施例2
[0040](a)化合物II的合成：
[0041]向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(6.06g，1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下，其中R为甲基或乙基；该制备方法具体包括以下步骤：(a)向化合物Ⅲ、氢氧化钾和有机溶剂的混合物中加入烷基溴或烷基碘，制备得到化合物Ⅱ；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；(b)向化合物Ⅱ、酰氯、烃系溶剂的混合物中加入三氟化硼配位化合物制备得到化合物I；所述氢氧化钾为固体氢氧化钾。2.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，烷基溴优选为溴乙烷，烷基碘优选为碘甲烷。3.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述化合物Ⅲ、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。4.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度为40～100℃，进一步优选地，反应温度为80℃。5.根据权利要求1所述的阿兹夫定中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应时间为4～12h，进一步优选地，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，朱萍，石利平，李大伟，徐秋斌，黄新明，
申请(专利权)人：南京欧信医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：