盐酸阿糖胞苷的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，包括如下步骤：混合邻乙酰水杨酰氯与胞苷，在第一溶剂中进行酰化反应，制备乙酰环胞苷；将所述乙酰环胞苷进行脱保护反应，制备盐酸环胞苷粗品；其中，脱保护反应采用的试剂选自盐酸、盐酸乙醇与盐酸异丙醇中的一种或多种；纯化所述盐酸环胞苷粗品，制备盐酸环胞苷精品；混合所述盐酸环胞苷精品与碱，在第二溶剂中进行开环反应，制备盐酸阿糖胞苷粗品；其中，所述碱选自氨水、氢氧化锂、一水氢氧化锂与碳酸锂中的一种或多种；纯化所述盐酸阿糖胞苷粗品。该制备方法明显提高了产品收率，步骤操作简便，安全环保，试剂低毒无害，成本低，便于工业化生产。化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
盐酸阿糖胞苷的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，特别是涉及一种盐酸阿糖胞苷的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸阿糖胞苷的化学名称为1
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β
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D
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阿拉伯胞嘧啶糖苷盐酸盐，英文名为Cytarabine，简称Ara
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C，其结构式如式(I)所示。盐酸阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick Walden Roberts和Charles Dekker合成，美国食品药品监督管理局Chemicalbook在1969年6月批准盐酸阿糖胞苷进入市场，最初由Upjohn公司以Cytosar
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U为商品名出售。
[0003][0004]盐酸阿糖胞苷是一种主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，从而干扰细胞的增殖。盐酸阿糖胞苷进入人体后，经激酶磷酸化转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者则能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA的聚合及合成。具体地，盐酸阿糖胞苷主要作为抗白血病药物，在体内通过干扰去氧核糖核酸DNA的合成，从而抑制白血细胞的繁殖，发挥抗肿瘤的药理作用，对于一些难于缓解的急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病以及红血球白血病具有明显的疗效。同时，盐酸阿糖胞苷的毒性较低。
[0005]传统的盐酸阿糖胞苷的制备方法是以胞苷为原料，在多聚磷酸作用下合成环胞苷，然后开环得到阿糖胞苷(收率29％～40％)。全细胞催化合成(生物法)收率可达65.3％。从D
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阿拉伯糖经甲醚化、上保护、水解、缩合、氨化、氢化、成盐全合成得到产品收率27～32％。葡萄糖酸钙经氧化触媒反应、环合氨解反应、再环合、开环成盐反应得到产品收率15～16％。还有的传统制备方法从阿糖尿苷经过乙酰化、取代、氨解、成盐得到盐酸阿糖胞苷，收率达到了54％，但该方法用到了大量的吡啶、醋酐、三氮唑、三氯氧磷、氯仿等试剂，且需要低温、浓缩、萃取、母液干燥以及经离子交换树脂脱盐等繁琐操作。另外还有一种制备方法同样以胞苷为原料，在碳酸二苯酯的作用下得到环胞苷，开环得到阿糖胞苷，此外碱性离子树脂也可用作环胞苷的开环试剂以制备阿糖胞苷。上述制备方法总体特点为收率高但成本高，或成本低但收率也低。
[0006]还有的传统制备盐酸阿糖胞苷的方法以中间体2
′
,3
′
,5
′‑
三乙酰基
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2c6
‑
二硫阿糖尿苷为原料，和浓氨水在100℃下反应三小时，氨解的同时，保护基脱除，后处理以75％的
收率得到阿糖胞苷的盐酸盐。虽然该制备方法的收率较高，但是反应原料不容易合成。
[0007]还有的传统方法以尿嘧啶核苷酸为原料，经切磷、环化、转位、硫代、氨解、成盐等步骤得到阿糖胞苷，该方法步骤多并且收率低。

技术实现思路

[0008]基于此，本专利技术提供了一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，其明显提高了产品收率，步骤操作简便，安全环保，试剂低毒无害，成本低，便于工业化生产。
[0009]本专利技术通过如下技术方案实现。
[0010]一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，包括如下步骤：
[0011]混合邻乙酰水杨酰氯与胞苷，在第一溶剂中进行酰化反应，制备乙酰环胞苷；
[0012]将所述乙酰环胞苷进行脱保护反应，制备盐酸环胞苷粗品；其中，脱保护反应采用的试剂选自盐酸、盐酸乙醇与盐酸异丙醇中的一种或多种；
[0013]纯化所述盐酸环胞苷粗品，制备盐酸环胞苷精品；
[0014]混合所述盐酸环胞苷精品与碱，在第二溶剂中进行开环反应，制备盐酸阿糖胞苷粗品；其中，所述碱选自氨水、氢氧化锂、一水氢氧化锂与碳酸锂中的一种或多种；
[0015]纯化所述盐酸阿糖胞苷粗品。
[0016]在其中一个实施例中，所述邻乙酰水杨酰氯与所述胞苷的质量比为(2.3～3.2):1。
[0017]在其中一个实施例中，酰化反应的条件包括：反应温度为35℃～80℃；反应时间为1h～5h。
[0018]在其中一个实施例中，脱保护反应的条件包括：反应温度为40℃～80℃；反应时间为1h～7h。
[0019]在其中一个实施例中，开环反应的条件包括：反应温度为50℃～80℃；反应时间为1h～5h。
[0020]在其中一个实施例中，所述盐酸环胞苷精品与所述碱的质量比为1:(0.15～0.25)。
[0021]在其中一个实施例中，纯化所述盐酸环胞苷粗品包括如下步骤：
[0022]将所述盐酸环胞苷粗品溶解于水中，然后与第三溶剂混合，再与第一不良溶剂混合，过滤，取固体；
[0023]其中，所述第三溶剂选自盐酸、盐酸异丙醇、盐酸乙醇与盐酸甲醇中的一种或多种；所述第一不良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与乙酸乙酯中的一种或多种。
[0024]在其中一个实施例中，纯化所述盐酸阿糖胞苷粗品包括如下步骤：
[0025]将所述盐酸阿糖胞苷粗品与水混合后，加入活性炭脱色，过滤，取滤液与第四溶剂混合，再与第二不良溶剂混合，过滤，取固体；其中，所述第四溶剂选自盐酸、盐酸异丙醇、盐酸乙醇与盐酸甲醇中的一种或多种；所述第二不良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与乙酸乙酯中的一种或多种；或
[0026]将所述盐酸阿糖胞苷粗品与水混合后，加入活性炭脱色，过滤，取滤液，静置养晶；或
[0027]将所述盐酸阿糖胞苷粗品、水与第五溶剂混合，打浆，过滤，取固体；其中，所述第
五溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇与异丙醇中的一种或多种。
[0028]在其中一个实施例中，脱保护反应后还包括如下步骤：
[0029]将反应液与第三不良溶剂混合，打浆，过滤，取固体，制备盐酸环胞苷粗品；其中，所述第三不良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯与丙酮中的一种或多种。
[0030]在其中一个实施例中，开环反应后还包括如下步骤：
[0031]将反应液过滤，取滤液与第六溶剂混合，再与第四不良溶剂混合，制备盐酸阿糖胞苷粗品；其中，所述第六溶剂选自浓盐酸、盐酸乙醇与盐酸甲醇中的一种或多种；所述第四不良溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与乙酸乙酯中的一种或多种。
[0032]与现有技术相比较，本专利技术的盐酸阿糖胞苷的制备方法具有如下有益效果：
[0033]本专利技术以廉价易得的胞苷为原料，依次通过酰化、脱保护与开环反应制得盐酸阿糖胞苷，同时限定了脱保护反应所采用的试剂以及开环反应所采用的碱，最终明显提高了产品收率。本专利技术所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法很大程度上简化了工艺操作，无需采用惰性气体保护、无水条件、离子交换树脂以及萃取等条件，同时不需要特殊设备与试剂，三废产生量较少。
[0034]综上，本专利技术的盐酸阿糖胞苷的制备方法步骤操作简便，安全环保，试剂低毒无害，成本低，便于工业化生产。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：混合邻乙酰水杨酰氯与胞苷，在第一溶剂中进行酰化反应，制备乙酰环胞苷；将所述乙酰环胞苷进行脱保护反应，制备盐酸环胞苷粗品；其中，脱保护反应采用的试剂选自盐酸、盐酸乙醇与盐酸异丙醇中的一种或多种；纯化所述盐酸环胞苷粗品，制备盐酸环胞苷精品；混合所述盐酸环胞苷精品与碱，在第二溶剂中进行开环反应，制备盐酸阿糖胞苷粗品；其中，所述碱选自氨水、氢氧化锂、一水氢氧化锂与碳酸锂中的一种或多种；纯化所述盐酸阿糖胞苷粗品。2.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，所述邻乙酰水杨酰氯与所述胞苷的质量比为(2.3～3.2):1。3.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，酰化反应的条件包括：反应温度为35℃～80℃；反应时间为1h～5h。4.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，脱保护反应的条件包括：反应温度为40℃～80℃；反应时间为1h～7h。5.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，开环反应的条件包括：反应温度为50℃～80℃；反应时间为1h～5h。6.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，所述盐酸环胞苷精品与所述碱的质量比为1:(0.15～0.25)。7.根据权利要求1所述的盐酸阿糖胞苷的制备方法，其特征在于，纯化所述盐酸环胞苷粗品包括如下步骤：将所述盐酸环胞苷粗品溶解于水中，然后与第三溶剂混合，再与第一不良溶剂混合，过滤，取固体；其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海龙，韩雅慧，易斌，廖凯俊，李翔，黄万里，
申请(专利权)人：北京斯利安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：