托格列净氧化杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了托格列净氧化杂质的制备方法及涉及到的三种杂质，该制备方法简单、纯度高、原料简单易得，能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明专利技术为托格列净原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制托格列净的产品质量，具有重大的意义和实用价值。值。值。

【技术实现步骤摘要】
托格列净氧化杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及托格列净氧化杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。
[0003]托格列净，英文名称tofogliflozin,由中外制药、赛诺菲
‑
安万特和日本兴和联合开发，2014年在日本上市，是一种钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，优势在于药物的选择性更高，CSG452通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收及诱导血液中过多的葡萄糖排泄进入尿液而发挥降糖作用。该化合物具有一种不依赖于胰岛素的独特作用机制，除了能够改善空腹血糖及餐后血糖，还具有低风险的低血糖诱发事件，同时对体重减轻有明显效果。据估计，该药有望成为一种新兴的口服降糖药。
[0004]在药物生产过程中关于杂质的研究对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。
[0005]托格列净的结构式如下：
[0006][0007]结构式中标注的1和2号位的碳原子处于苄位，易被氧化。我们在对托格列净进行稳定性试验的过程中，检测出对应的氧化杂质。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：本专利技术的目的是提供托格列净氧化杂质及其制备方法，该制备方法简单、纯度高、原料简单易得，能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。
[0009]技术方案：
[0010]托格列净氧化杂质的制备方法，制备工艺流程如下：
[0011][0011]其中式I、式II和式III为托格列净氧化杂质
[0012]进一步的，具体的反应步骤为：
[0013](1)利用托格列净为起始原料，4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，与羟基保护试剂进行反应，分离可得到化合物式Ⅳ,步骤1)反应式如下：
[0014][0015]所述步骤1)中的羟基保护试剂是选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯中的一种，反应优选氯甲酸甲酯。溶剂选自乙腈、四氢呋喃或者二氯甲烷中的一种；托格列净、氯甲酸甲酯和催化剂的摩尔比为1：(4～8)：(4～8)；在室温条件下加入托格列净、DMAP以及溶剂后降温至
‑
20℃～0℃，控温
‑
20℃～10℃滴加氯甲酸甲酯，加毕，升温至20℃～30℃反应，待反应结束，降温至
‑
20℃～0℃，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，再分别用3％～5％硫酸氢钾和20％～30％氯化钠、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，即可得到式Ⅳ化合物粗品，无需精制。
[0016](2)将步骤1)制得的式Ⅳ经二氯二氰苯醌(DDQ)氧化可得到式
Ⅴ
和式
Ⅵ
，通过柱层析即可分离得到相应的化合物，步骤2)反应式如下：
[0017][0018]步骤2)中使用的氧化剂为二氯二氰苯醌(DDQ)，溶剂选自三氯甲烷、乙酸或四氢呋喃中的一种，式Ⅳ与DDQ的摩尔比为1：(2～5)。室温下加入适量溶剂及DDQ，升温至55℃～70℃，加入适量水，将式Ⅳ化合物加入反应体系中，于55℃～70℃反应，待反应结束，将反应液通过减压浓缩蒸去溶剂，将浓缩物通过柱层析法进行纯化，可分离得到式
Ⅴ
和式
Ⅵ
化合物。
[0019](3)将步骤2)制得的式
Ⅴ
在碱性条件下进行脱保护后即可得到托格列净氧化杂质一即式Ⅰ，反应式如下：
[0020][0021](4)将步骤2)制得的式
Ⅵ
在碱性条件下脱保护后即可得到托格列净氧化杂质二即式Ⅱ，反应式如下：
[0022][0023]步骤3)与步骤4)方法基本相同，式
Ⅴ
或式
Ⅵ
与碱的摩尔比为1：(6～11)。将式
Ⅴ
或者式
Ⅵ
化合物加入反应器中，加入溶剂(溶剂可以选择四氢呋喃、乙腈)。将氢氧化钠或氢氧化钾溶解于适量水中，加入反应其中，于20℃～30℃反应，待反应完全，调节体系pH至5～6，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩后即可得到式Ⅰ或式Ⅱ化合物。
[0024](5)将步骤3)制得的式Ⅰ通过四氢铝锂还原可得到托格列净氧化杂质二即式Ⅲ，反应式如下：
[0025][0026]步骤5)所用的还原剂为四氢铝锂(LiAlH4)，式Ⅰ与LiAlH4的摩尔比为1：(4～10)，反应溶剂可选四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。将式Ⅰ化合物、LiAlH4和溶剂加入反应器中于10℃～30℃反应，待反应结束，适量氢氧化钠水溶液淬灭，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯和水溶解后调节pH至3～4，分液，收集有机相，浓缩，得浓缩物，通过柱层析进行提纯，即可得到式Ⅲ化合物。
[0027]有益效果：本专利技术提供的式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ结构所示托格列净杂质对照品及其制备方法，工艺简单，纯度高(式Ⅰ和式Ⅱ化合物纯度可达95％以上，式Ⅲ化合物纯度可达90％以上)、原料简单易得，能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。本专利技术为托格列净原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制托格列净的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
附图说明
[0028]图1是本专利技术托格列净氧化降解DAD图。
[0029]图2是本专利技术托格列净氧化降解DAD图保留时间17.23min质谱图。
[0030]图3是本专利技术托格列净氧化降解DAD图保留时间27.17min质谱图。
[0031]图4式Ⅰ化合物的HPLC定位图。
[0032]图5式Ⅱ化合物的HPLC定位图。
[0033]图6托格列净氧化破坏实验的HPLC谱图。
[0034]图7托格列净经高温破坏后的HPLC谱图。
[0035]图8式Ⅲ化合物HPLC定位图。
[0036]说明：DAD图是DAD检测器检测处理后获得的谱图。
具体实施方式
[0037]为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例和附图对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。
[0038]在下面实施例中，利用BRUKER AV
‑
400型核磁共振仪(400MHz),使用四甲基硅烷作为内标，测定质子核磁共振波谱(1H NMR)及碳谱(
13
C NMR)。对于分裂图谱，单峰、双峰、三重峰和多重峰分别简写为s、d、t和m。利用AGILENT API 150EX质谱仪测定分子质谱。在各参考例和实施例所描述的条件下，测定高效液相色谱(HPLC)。
[0039]实施例1杂质来源分析
[0040]取托格列净样品约10mg，置20ml量瓶中，加入30％双氧水1ml破坏24小时后，加乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.托格列净氧化杂质的制备方法，其特征在于，制备工艺流程如下：1.托格列净氧化杂质的制备方法，其特征在于，制备工艺流程如下：其中式I、式II和式III为托格列净氧化杂质。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体的反应步骤为：(1)利用托格列净为起始原料，4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，与羟基保护试剂进行反应，分离可得到化合物式Ⅳ,步骤1)反应式如下：(2)将步骤1)制得的式Ⅳ经二氯二氰苯醌(DDQ)氧化可得到式
Ⅴ
和式
Ⅵ
，通过柱层析即可分离得到相应的化合物，步骤2)反应式如下：(3)将步骤2)制得的式
Ⅴ
在碱性条件下进行脱保护后即可得到托格列净氧化杂质一即式Ⅰ，反应式如下：
(4)将步骤2)制得的式
Ⅵ
在碱性条件下脱保护后即可得到托格列净氧化杂质二即式Ⅱ，反应式如下：(5)将步骤3)制得的式Ⅰ通...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，刘宏，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：