一种他氟前列素对映异构体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他氟前列素对映异构体的制备方法及涉及到的六个中间体。该方法简单，反应条件温和，产物纯度较高，原料简单易得。本发明专利技术为他氟前列素对映异构体的药理活性、代谢及毒性研究提供了物料，并为他氟前列素的工艺和质量研究提供了合格的杂质对照品，进而控制他氟前列素的产品质量，具有重大的意义和实用价值。义和实用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种他氟前列素对映异构体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种他氟前列素对映异构体的制备方法及涉及到的六个中间体
。

技术介绍

[0002]天然前列腺素
(PG)
是在体内合成并在身体的各种组织中作为具有各种生物活性的局部激素而发挥细胞功能的生物活性物质
。
其化学本质为具
20
个碳原子的不饱和脂肪酸
。
构成
PG
的基本骨架为前列烷酸，具有一个环五烷核心和两条侧链
。
根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为
A、B、C、D、E、F、G、H、I
等型
。
研究较多的有
E、F、A、B、I
型
(
即
PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。
[0003]PGF
是一组天然前列腺素，己知在局部施用于眼时可降低眼内压并有望作为治疗眼内高压或青光眼的药物，而前列腺素类药物
PGF2
α
是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物
。
[0004]他氟前列素是一种新型
PGF2
α
衍生物，在降低眼内压的作用方面优于已知的天然
PGF2
α
，且对眼睛基本无剌激，对眼组织如角膜
、
虹膜
、
结膜等也基本无影响
。
该药由日本参天制药研发，于
2008<br/>年
10
月在日本获批，
2012
年2月获得
FDA
批准，
2015
年7月进入中国，商品名为泰普罗斯
。
该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压，最新研究显示，本品能有效降低青光眼患者的高眼压，且安全性高
、
耐受性好
。2015
年5月获
CFDA
批准临床试验
。
[0005]他氟前列素
(Tafluprost)
化学名为
(5Z)
‑7‑
[(1R,2R,3R,5S)
‑2‑
[(1E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基
]‑
3,5
‑
二羟基环戊基
]‑5‑
庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为
C25H34F2O5
，分子量为
452.53。
结构式如下：
[0006][0007]含手性因素的化学药物的异构体，特别是对映异构体在人体内的药理活性
、
代谢过程及毒性存在显著的差异，他氟前列素含有四个手性中心，故而制备他氟前列素对映异构体，并对其在人体内的药理活性
、
代谢过程及毒性进行研究具有重大意义，也对他氟前列素的工艺
、
质量和药学研究有重大实用价值
。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种他氟前列素对映异构体的制备方法，反应式如下：
[0009][0010]具体包含以下步骤：
[0011]a)
使用化合物1为原料，与羟基保护试剂反应，选择性保护伯羟基，得到化合物
2a
‑
c
；
[0012]b)
化合物
2a
‑
c
与苯甲酰氯反应，得到化合物
3a
‑
c
；
[0013]c)
化合物
3a
‑
c
与羟基脱保护试剂反应，选择性脱去伯羟基保护基，得到仲羟基被保护的式
II
所示化合物；
[0014]d)
化合物
II
与氧化剂反应，伯醇被氧化为醛，得到式
III
所示化合物；
[0015]e)
化合物
III
与化合物4在有机碱一作用下反应，得到式
IV
所示化合物；
[0016]f)
化合物
IV
先与氟化试剂反应，再于碱性条件下脱去羟基保护基，得到化合物
V
；
[0017]g)
化合物
V
与还原剂反应，内酯还原为半缩醛，得到式
VI
所示化合物；
[0018]h)
化合物
VI
与化合物5，在有机碱二作用下，经
wittig
反应得到式
VII
所示化合物；
[0019]i)
化合物
VII
经与2‑
碘丙烷酯化得到式
I
所示化合物；
[0020]其中化合物
I
为他氟前列素对映异构体杂质，化合物
II、
化合物
III、
化合物
IV、
化合物
V、
化合物
VI、
化合物
VII
为他氟前列素中间体对映异构体杂质
。
[0021]进一步地，所述步骤
a、
步骤
b、
步骤
c、
步骤
d、
步骤
e、
步骤
f、
步骤
g、
步骤
h、
步骤
i
中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃
、
甲苯
、
二氯甲烷
、
乙腈
、
丙酮
、
碳酸二甲酯
、
乙酸乙酯
、
三氯甲烷或甲醇中的一种或多种；
[0022]进一步地，所述步骤
a
中羟基保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷
(TBDMSCl)、
叔丁基二苯基氯硅烷
(TBDPSCl)
或三苯基氯甲烷中的一种，羟基保护试剂和化合物1的摩尔比为1～
1.5:1。
[0023]进一步地，所述步骤
b
中苯甲酰氯和化合物2的摩尔比为1～
2:1。
[0024]进一步地，所述步骤
c
中羟基脱保护试剂选自氯化铜
、
氯化亚铜
、
四丁基氟化铵
(TBAF)
或盐酸中的一种或几种
。
[0025]进一步地，所述步骤
d
中氧化剂选自
tempo
试剂
、Dess
‑
Martin
试剂
、PDC
试剂
、PCC
试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
他氟前列素对映异构体杂质制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)
使用化合物1为原料，与羟基保护试剂反应，得到化合物
2a
‑
c
；
b)
化合物
2a
‑
c
与苯甲酰氯反应，得到化合物
3a
‑
c
；
c)
化合物
3a
‑
c
与羟基脱保护试剂反应，得到化合物
II
；
d)
化合物
II
与氧化剂反应，得到化合物
III
；
e)
化合物
III
与化合物4在有机碱一作用下反应，得到化合物
IV
；
f)
化合物
IV
先与氟化试剂反应，再于碱性条件下脱去羟基保护基，得到化合物
V
；
g)
化合物
V
与还原剂反应，得到式
VI
所示化合物；
h)
化合物
VI
与化合物5，在有机碱二作用下，经
wittig
反应得到式
VII
所示化合物；
i)
化合物
VII
经与2‑
碘丙烷酯化得到化合物
I
；其中所述化合物
I
为他氟前列素对映异构体，所述化合物
II、
化合物
III、
化合物
IV、
化合物
V、
化合物
VI、
化合物
VII
为他氟前列素中间体对映异构体
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
a、
步骤
b、
步骤
c、
步骤
d、
步骤
e、
步骤
f、
步骤
g、
步骤
h、
步骤
i
中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃
、
甲苯
、
二氯甲烷
、
乙腈
、
丙酮
、
碳酸二甲酯
、
乙酸乙酯
、
三氯甲烷或甲醇中的一种或多种
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤
a
中羟基保护试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷
、
叔丁基二苯基氯硅烷或三苯基氯甲烷中的一种，所述羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，丁治国，施路，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：