一种他达拉非工艺杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的他达拉非工艺杂质2

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非工艺杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种他达拉非杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]他达拉非(Tadalafil)化学名为(6R
‑
12aR)
‑6‑
(1,3－苯并二氧戊并
‑5‑
基)
‑2‑
甲基
‑
2,3,6,7,12,12a－六氢化吡嗪并[l
’
,2
’‑
1,6]‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑
1,4
‑
二酮，白色或类白色粉末，分子式为C22H19N304，分子量为389.40。
[0003]他达拉非是是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起，如无性刺激。
[0004]原研药由美国礼来公司研制开发，2004在美国上市，商品名为“CIALIS”(希爱力)，2002年11月获欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家成功上市。2003年11月21日美国FDA批准，他达拉非片剂用于治疗ED，2005年在我国获批上市。
[0005]本专利技术人在做他达拉非合成工艺研究时，通过对合成工艺的细致探究，发现有如下结构所示的化合物：
[0006][0007]并确证了该杂质的存在。该化合物为他达拉非的工艺杂质，目前尚没有文献报道该化合物的存在及制备方法。经专利技术人进一步研究，摸索出制备该杂质的方法，该方法步骤简单，反应条件温和，产物纯度高。该杂质可作为对照品，用于他达拉非的工艺研究和质量控制，进而提高他达拉非的产品质量。因此，该化合物对于他达拉非的工艺研究具有重大意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一个目的是提供他达拉非工艺杂质，其化学名称为：2
‑
(2
‑
((1R,3R)
‑1‑
(苯并[d][1,3]二氧戊环
‑5‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
2,3,4,9
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
甲酰胺基)
‑
N
‑
甲基乙酰胺基)乙酸，化学结构式如式I所示：
[0009][0010]该化合物I是他达拉非合成工艺产生的中间体杂质。
[0011]本专利技术的第二个目的是提供式I化合物的制备方法，反应式如下：
[0012][0013]具体步骤包括：
[0014]a)将式II所示化合物在缩合剂、活化剂作用下，与式III所示化合物缩合反应得到式IV所示化合物；
[0015]b)将式IV所示化合物在缩合剂、活化剂作用下，与式V所示化合物缩合反应，分离纯化得到式VI所示化合物；
[0016]c)将式VI所示化合物在碱性条件下水解得到化合物I；
[0017]进一步地，所述步骤a、步骤b中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、DMF、二氯甲烷中的一种或几种，优选二氯甲烷，其溶解性较好，后处理简单。
[0018]进一步地，所述步骤a、步骤b中缩合剂分别选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选EDCI，其他杂质干扰较小。
[0019]进一步地，所述步骤a中缩合剂和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
[0020]进一步地，所述步骤b中缩合剂和式V所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
[0021]进一步地，所述步骤a、步骤b中活化剂分别选自DMAP、HOBT中的一种，优选HOBT，其效果更明显。
[0022]进一步地，所述步骤a中式III和式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5:1。
[0023]进一步地，所述步骤b中式V和式IV所示化合物的摩尔比为1～2:1。
[0024]进一步地，所述步骤b中的分离纯化方法为反应液淬灭、萃取、干燥、浓缩，浓缩物硅胶柱层析纯化，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和
甲醇体积比为100～10:1。
[0025]进一步地，所述步骤c中反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种，优选甲醇，其溶解性最佳。
[0026]进一步地，所述步骤c中碱选自无水碳酸钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化锂，其他杂质干扰小。
[0027]进一步地，所述步骤c中碱和式VI所示化合物的摩尔比为1～1.2:1。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有下述有益技术效果：
[0029]本专利技术公开了一种他达拉非新的工艺杂质及其制备方法。该杂质为他达拉非合成步骤的副产物，其可能超标，导致原料药不合格。确定原料药杂质结构后，也可以判定其是否为基因毒性杂质(基因毒性杂质限度有更严格的限制)，进一步保证药品质量，保证原料药安全性。根据杂质产生机理，也可以进一步调控各反应参数，确保该杂质更不易产生，更有利于合成工艺的研究，将该杂质作为对照品，用于他达拉非的工艺研究和质量控制，可进一步提高他达拉非的产品质量。因此，该杂质的研究对他达拉非原料药的质量至关重要。
[0030]本专利技术通过合理的设计反应路线，定向合成得到该杂质，三步反应总收率高达50％以上，收率可观；同时制备步骤短，各反应步骤简单，操作便捷，反应条件温和，制备得到的产物纯度较高，非常适合工业化生产，本专利技术具有重大的意义和实用价值。
附图说明
[0031]图1是实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
[0032]图2是实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
[0033]图3是实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
[0034]图4是实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱。
具体实施方式
[0035]以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0036]式I化合物的制备由以下技术路线制得：
[0037][0038]其中所用到的式II化合物(N
‑
(叔丁氧羰基)
‑
肌氨酸)、式III化合物(肌氨酸乙酯盐酸盐)和式V化合物((1R,3R)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑1‑
(3,4
‑
亚甲基二氧苯基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酸
·
盐酸盐)采用现有技术自制。
[0039]式IV化合物的化学名称为：N
‑
(N
‑
(叔丁氧基羰基)
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物，该化合物I是他达拉非工艺杂质：2.根据权利要求1所示的化合物I的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将式II所示化合物在缩合剂、活化剂作用下，与式III所示化合物缩合反应得到式IV所示化合物；b)将式IV所示化合物在缩合剂、活化剂作用下，与式V所示化合物缩合反应，分离纯化得到式VI所示化合物；c)将式VI所示化合物在碱性条件下水解，反应液分离纯化得到化合物I。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a、步骤b中反应所用溶剂分别选自四氢呋喃、DMF、二氯甲烷中的一种或几种，优选二氯甲烷。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a、步骤b中缩合剂分别选自DCC、DIC、EDCI、CDI中的一种，优选EDCI。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中缩合剂和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1，所述步骤b中缩合剂和式IV所示化合物的摩尔比为1～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，施路，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：