他氟前列素降解杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了他氟前列素的两种降解杂质式I和式II化合物，并公开了该两种杂质的制备方法。制备合成路线短，操作便捷，反应条件温和可控，收率可观。二者可作为对照品用于控制他氟前列素原料药及相关制剂的纯度和质量，以保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康，更有利于工艺研究和质量控制。更有利于工艺研究和质量控制。

【技术实现步骤摘要】
他氟前列素降解杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及他氟前列素降解杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]他氟前列素(Tafluprost)化学名为(5Z)
‑7‑
[(1R,2R,3R,5S)
‑2‑
[(1E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基]‑
3,5
‑
二羟基环戊基]‑5‑
庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为C25H34F2O5，分子量为452.53。
[0003]前列腺素类药物PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。
[0004]他氟前列素作为一种新型PGF2α衍生物及选择性FP受体激动剂，是第一个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，且对眼睛基本无剌激，对眼组织如角膜、虹膜、结膜等也基本无影响，对虹膜睫状体FP受体的亲和力大约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍，并具有长效。它们的特征在于，与其他药物相比，剌激黑素生成小得多而药效则较长。该药由日本参天制药研发，于2008年10月在日本获批，2012年2月获得FDA批准，2015年7月进入中国，商品名为泰普罗斯。该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压，最新研究显示，本品能有效降低青光眼患者的高眼压，且安全性高、耐受性好。2015年5月获CFDA批准临床试验。
[0005]本专利技术人在做他氟前列素稳定性研究时，检测到了在氧化条件下，他氟前列素会降解成互为同分异构体的如下结构所示的式I及式II化合物：
[0006][0007]目前尚没有文献报道上述两种化合物的存在，二者均具有环氧丙烷警示结构，可能导致DAN受损，诱发基因突变，进而引发癌症，为潜在基因毒性杂质，对原料药的质量影响重大，将其作为对照品用于控制他氟前列素原料药及相关制剂的纯度和质量，可以进一步保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康。因此，该两种化合物对于他氟前列素的质量研究具有重大意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一个目的是提供他氟前列素降解杂质，包括式I所示的4
‑
((2R,3S)
‑3‑
(((1R,2R,3R,5S)
‑2‑
((E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基)
‑
3,5
‑
二羟基环戊基)甲基)环氧乙烷
‑2‑
基)丁酸异丙酯，
[0009][0010]和式II所示的4
‑
((2S,3R)
‑3‑
(((1R,2R,3R,5S)
‑2‑
((E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基)
‑
3,5
‑
二羟基环戊基)甲基)环氧乙烷
‑2‑
基)丁酸异丙酯
[0011][0012]本专利技术的第二个目的是提供式I化合物和式II化合物的制备方法，具体步骤包括：
[0013]a)以他氟前列素为起始物料，将他氟前列素和氧化剂溶于溶剂中并混合均匀；
[0014]b)将步骤a得到的混合物于一定温度下搅拌反应至他氟前列素降解；
[0015]c)将步骤b得到的反应液分离纯化得到式I和式II目标产物。
[0016]进一步地，步骤a中的溶剂选自甲醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种，优选为乙腈，因其反应液中其他杂质干扰较小。
[0017]进一步地，步骤a中的氧化剂选自过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸的一种或几种。
[0018]进一步地，氧化剂为过氧化氢(30％水溶液)，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为10～30:1，优选20:1。步骤b中的反应温度为40～55℃，优选45～50℃。
[0019]进一步地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为1～1.5:1，优选1.2:1。
[0020]进一步地，步骤c中的纯化方法包括将反应液萃取、浓缩后进行硅胶柱层析。硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为100～60:1，优选80:1。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有下述有益技术效果：
[0022]本专利技术公开了他氟前列素的两种降解杂质，并公开了可同时制备该两种杂质的方法。本专利技术人通过对合成工艺的细致探究，发现并确证了该两种杂质的存在，完成其结构确证，并摸索出操作简便的合成方法。该方法合成路线短，操作便捷，反应条件温和可控，收率可观。这两种杂质互为同分异构体，且均具有环氧丙烷警示结构，可能导致DAN受损，诱发基
因突变，进而引发癌症，为潜在基因毒性杂质，将其用作对照品用于控制他氟前列素原料药及相关制剂的纯度和质量，药品质量得以更强的保证，从而保障临床用药安全和患者生命健康，更有利于工艺研究和质量控制。具有重大的意义和实用价值。
附图说明
[0023]图1是实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
[0024]图2是实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
[0025]图3是实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
[0026]图4是实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱；
[0027]图5是实施例1制备的式II化合物的液相图谱；
[0028]图6是实施例1制备的式II化合物的MS图谱；
[0029]图7是实施例1制备的式II化合物的氢谱图谱；
[0030]图8是实施例1制备的式II化合物的碳谱图谱；
[0031]图9是实施例2制备的式I化合物的液相图谱；
[0032]图10是实施例2制备的式II化合物的液相图谱；
[0033]图11是实施例3制备的式I化合物的液相图谱；
[0034]图12是实施例3制备的式II化合物的液相图谱。
具体实施方式
[0035]以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0036]式I化合物和式II化合物的制备由以下技术路线制得：
[0037][0038]其中所用到的原料药他氟前列素((5Z)
‑7‑
[(1R,2R,3R,5S)
‑2‑
[(1E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.他氟前列素降解杂质，包括式I所示化合物和式II所示化合物2.根据权利要求1所示的他氟前列素降解杂质的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：a)以他氟前列素为起始物料，将他氟前列素和氧化剂溶于溶剂中并混合均匀；b)将步骤a得到的混合物于一定反应温度下搅拌反应至他氟前列素降解；c)将步骤b得到的反应液分离纯化得到式I和式II目标化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂选自甲醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸的一种或几种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，丁治国，施路，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：