【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体涉及一种他氟前列素氧化降解杂质及其制备方法。
技术介绍
1、他氟前列素(tafluprost)化学名为(5z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(1e)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为c25h34f2o5，分子量为452.53。
2、前列腺素(prostaglandin,pg)是广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质，其化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成pg的基本骨架为前列烷酸，具有一个环五烷核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为a、b、c、d、e、f、g、h、i等型。研究较多的有e、f、a、b、i型(即pge、pgf、pga、pgb、pgi)。而前列腺素类药物pgf2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。
3、他氟前列素作为一种新型pgf2α衍生物及选择性fp受体激动剂，是第一个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，他氟前列素对虹膜睫状体fp受体的亲和力大约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍，主要降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。
4、该药由日本参天制药研发，于2008年10月在日本获批，2012年2月获得fda批准，2015年7月进入中国，商品
5、本专利技术人在做他氟前列素稳定性研究时，检测到了在氧化条件下，他氟前列素会降解成如下结构所示的化合物：
6、
7、目前尚没有文献报道该化合物的存在。药物的降解杂质直接影响药品的稳定性及相关制剂的研究。因此，该化合物对于他氟前列素氧化降解杂质的研究具有重大意义。
技术实现思路
1、本专利技术的第一个目的是提供一种他氟前列素氧化降解杂质，其化学名称为：4-((2r,3s)-3-(((1r,2r,3r,5s)-2-((2r,3s)-3-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)环氧乙烷-2-基)-3,5-二羟基环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸异丙酯，化学结构式如式i所示：
2、
3、该化合物i是他氟前列素的氧化降解杂质。
4、本专利技术的第二个目的是提供式i化合物的制备方法，具体步骤包括：
5、(1)以他氟前列素为起始物料，将他氟前列素和氧化剂溶于溶剂中并混合均匀；(2)将步骤(1)得到的混合物于一定温度下搅拌反应至他氟前列素完全降解；(3)将步骤(2)得到的反应液分离纯化得到目标产物。
6、进一步地，步骤(1)中的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种，优选为乙腈。
7、进一步地，步骤(1)中的氧化剂为过氧化氢水溶液、间氯过氧苯甲酸的一种或几种。优选为过氧化氢水溶液。因为过氧化氢催化他氟前列素氧化降解时其他杂质的干扰较小。
8、进一步地，氧化剂为过氧化氢(30％水溶液)，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为80～150:1，优选120:1。步骤(2)中的反应温度为40～55℃，优选50～55℃。
9、进一步地，氧化剂为间氯过氧苯甲酸时，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为2～4:1，优选3:1。
10、进一步地，步骤(3)中的纯化方法包括将反应液萃取、浓缩后进行硅胶柱层析。硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为100～60:1，优选80:1。
11、与现有技术相比，本专利技术具有下述有益技术效果：
12、本专利技术公开了一种他氟前列素氧化降解杂质4-((2r,3s)-3-(((1r,2r,3r,5s)-2-((2r,3s)-3-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)环氧乙烷-2-基)-3,5-二羟基环戊基)甲基)环氧乙烷-2-基)丁酸异丙酯及其制备方法。本专利技术人通过对合成工艺的细致探究，发现并确证了该杂质的存在，并摸索出操作简便的合成方法。该方法合成路线短，反应条件温和，产物纯度较高，能够稳定地制备和供应该杂质，为他氟前列素原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品，有利于工艺研究和质量控制，进而提高他氟前列素的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
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1.一种如式I所示的化合物：
2.根据权利要求1所示的化合物I，其特征在于，该化合物I是他氟前列素的氧化降解杂质。
3.根据权利要求1所示的化合物I的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为30％双氧水水溶液，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为80～150:1，优选120:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为40～55℃，优选50～55℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为2～4:1，优选3:1；所述步骤(2)中的反应温度为20～25℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，所述二氯甲烷和甲醇体积比为100～60:1。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的化合物：
2.根据权利要求1所示的化合物i，其特征在于，该化合物i是他氟前列素的氧化降解杂质。
3.根据权利要求1所示的化合物i的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为30％双氧水水溶液，氧化剂和他氟前列素的摩尔比为80～150:...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，丁治国，施路，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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