一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他氟前列素中间体异构体杂质(3aS,4S,5S,6aR)

【技术实现步骤摘要】
一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]他氟前列素(Tafluprost)化学名为(5Z)
‑7‑
[(1R,2R,3R,5S)
‑2‑
[(1E)
‑
3,3
‑
二氟
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯
‑1‑
基]‑
3,5
‑
二羟基环戊基]‑5‑
庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为C25H34F2O5，分子量为452.53。
[0003]他氟前列素是一种新型PGF2α氟化衍生物，其滴眼液是一种新型不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼药，与其他含防腐剂的前列腺素类滴眼液一样，能有效降低患者的高眼压，且安全性高、耐受性好，成为临床上最有前景的治疗青光眼药。在降低眼内压的作用方面优于已知的天然PGF2α，且对眼睛基本无剌激，对眼组织如角膜、虹膜、结膜等也基本无影响，并具有长效性。
[0004]该药由日本参天制药研发，于2008年10月在日本获批，2012年2月获得FDA批准，2015年7月进入中国，商品名为泰普罗斯。该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压，最新研究显示，本品能有效降低青光眼患者的高眼压，且安全性高、耐受性好。2015年5月获CFDA批准临床试验。
[0005]Masaaki Kageyama等首先公开了他氟前列素的合成方法专利(US5985920)，以(
‑
)
‑
苯甲酰科立醛为原料经过Hormer
‑
Wadsworth
‑
Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittig反应、酯化而得到目标化合物。
[0006][0007]本专利技术人在做他氟前列素合成工艺研究时，由化合物1和化合物2合成化合物3的过程中，专利技术人通过对合成工艺的细致探究，发现有如下结构所示的副产物：
[0008][0009]并确证了该杂质的存在。该副产物为他氟前列素中间体化合物3的对映异构体，目前尚没有文献报道该化合物的存在及制备方法。经专利技术人进一步研究，摸索出制备该杂质的方法，该方法合成路线短，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。将该杂质作为对照品，用于控制中间体3的质量，更有利于他氟前列素的工艺研究和质量控制，进而提高他氟前列素的产品质量。因此，该化合物对于他氟前列素的工艺研究具有重大意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的第一个目的是提供一种他氟前列素中间体异构体杂质，其化学名称为：(3aS,4S,5S,6aR)
‑5‑
(苯甲酰氧基)
‑4‑
[(1E)
‑3‑
羰基
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯基]六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并[b]呋喃
‑2‑
酮，化学结构式如式I所示：
[0011][0012]该化合物I是他氟前列素合成工艺产生的中间体异构体杂质。
[0013]本专利技术的第二个目的是提供式I化合物的制备方法，将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物，式III所示化合物再与式IV所示化合物缩合反应制得目标化合物I，反应式如下：
[0014][0015]优选的，具体包含以下步骤：
[0016]a)将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物；
[0017]b)通过Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应，式III所示化合物与式IV所示化合物反应，连接侧链，得到目标化合物I；
[0018]进一步地，所述步骤a中氧化剂选自tempo试剂(2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物)、Dess
‑
Martin试剂(1,1,1
‑
三乙酰氧基
‑
1,1
‑
二氢
‑
1,2
‑
苄碘氧基
‑
3(1H)
‑
酮)、PDC试剂(重铬酸吡啶盐)、PCC试剂(氯铬酸吡啶盐)、swern氧化剂中的一种。
[0019]进一步地，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。
[0020]进一步地，所述步骤a中氧化剂选自Dess
‑
Martin、PDC、PCC、swern氧化剂中的一种时，所述氧化剂和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
[0021]进一步地，所述步骤b中Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应所用碱选自氢化钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
[0022]进一步地，所述步骤b中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
[0023]进一步地，所述步骤b中碱和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。
[0024]进一步地，所述步骤b中所述式III所示化合物和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.2:1。
[0025]本专利技术与现有技术相比，本专利技术具有下述有益技术效果：
[0026]本专利技术公开了一种他氟前列素中间体异构体杂质(3aS,4S,5S,6aR)
‑5‑
(苯甲酰氧基)
‑4‑
[(1E)
‑3‑
羰基
‑4‑
苯氧基
‑1‑
丁烯基]六氢
‑
2H
‑
环戊二烯并[b]呋喃
‑2‑
酮及其制备方法。通过定向合成得到该杂质，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。该杂质可参与后续反应，传导生成他氟前列素对映异构体杂质，因他氟前列素为液体，其异构体杂质不易通过常规精制方法去除。而中间体3为固体，质量容易控制，将该杂质作为对照品，用于
控制中间体3的质量，更有利于他氟前列素的工艺研究和质量控制，进而提高他氟前列素的产品质量。因此，该化合物对于他氟前列素的工艺研究具有重大意义。
附图说明
[0027]图1：实施例1制备的式I化合物的液相图谱；
[0028]图2：实施例1制备的式I化合物的MS图谱；
[0029]图3：实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；
[0030]图4：实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱；
[0031]图5：实施例2制备的式I化合物的液相图谱；
[0032]图6：实施例3制备的式I化合物的液相图谱；
具体实施方式
[0033]以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0034](本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他氟前列素中间体异构体杂质，其特征在于，具有式I所示的结构：2.根据权利要求1所示化合物I的合成方法，其特征在于，将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物，式III所示化合物再与式IV所示化合物缩合反应制得目标化合物I，反应式如下：3.根据权利要求2所示的化合物I的合成方法，其特征在于，具体包含以下步骤：a)将式II所示化合物在溶剂一中与氧化剂反应得到式III所示化合物；b)通过Horner
–
Wadsworth
–
Emmons反应，式III所示化合物在溶剂二中与式IV所示化合物于碱性条件下反应，连接侧链，得到目标化合物I。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氧化剂选自tempo试剂、Dess
‑
Martin试剂、PDC试剂、PCC试剂、swern氧化剂中的一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓宝家，丁治国，施路，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：