YEATS2YEATS结构域抑制剂作为新型抗癌剂的发现制造技术

本发明专利技术涉及YEATS2YEATS结构域的新型抑制剂及其组合物，以及使用所述组合物治疗受试者的癌症的方法。本发明专利技术的抑制剂及其组合物可以靶向Kac结合口袋。本发明专利技术化合物可以对癌细胞生长(包括NSCLC细胞生长和增殖)表现出强抑制。制。

【技术实现步骤摘要】
YEATS2 YEATS结构域抑制剂作为新型抗癌剂的发现
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2022年3月17日提交的美国临时申请序列No.63/269,511的权益，该临时申请据此全文(包括任何表、附图、或图示)以引用方式并入。

技术介绍

[0003]组蛋白翻译后修饰(PTM)，如赖氨酸乙酰化、精氨酸甲基化和丝氨酸磷酸化，在一些生物过程中发挥着关键作用。通过中和组蛋白残基(赖氨酸或精氨酸)的正电荷，组蛋白PTM干扰修饰位点周围的物理化学环境。这些PTM由“写入者”和“擦除者”修饰，并且也充当停泊位点以使特异性蛋白质(“读取者”)募集到染色质，从而向下游细胞事件(如基因表达、DNA复制和损伤修复)发信号。鉴于这些与必需细胞过程的众多联系，组蛋白PTM的异常“读取”与人类疾病(如癌症)密切相关联。因此，组蛋白PTM“读取者”被认为是药物发现的具前景性的靶标。
[0004]最近，YEATS结构域被鉴定为组蛋白乙酰化(如组蛋白赖氨酸乙酰化(Kac)和赖氨酸巴豆酰化(Kcr))的新型“读取者”。人类基因组编码4种含有YEATS结构域的蛋白质(YCP)，包括AF9、ENL、YEATS2和GAS41，它们是染色质修饰和转录复合体的关键成员，参与染色质重塑和转录调控。在支持它们的功能重要性方面，这些YEATS家族蛋白的失调通常与人类疾病有关。
[0005]YEATS2是在人类癌症(包括NSCLC、胰腺癌和卵巢癌)中高度扩增的新兴致癌基因。据报道，YEATS2的缺失可降低NSCLC细胞(A549和H1299)的生长和转化活性，表明其对于细胞存活不可或缺的作用(参见Mi,W.,Guan,H.,Lyu,J.等人,YEATS2 links histone acetylation to tumorigenesis of non
‑
small cell lung cancer.Nat Commun 8,1088(2017))。YEATS2的YEATS结构域通过与其两个芳香残基(Y262和W282)形成独特的
‑
π
‑
π
‑
π堆积来识别组蛋白赖氨酸乙酰化。Y262A或W282A突变可破坏YEATS2与组蛋白赖氨酸乙酰化之间的相互作用。当将野生型YEATS2重新引入YEATS2缺失的NSCLC细胞时，细胞增殖恢复，而突变型(含有Y262A和W282A)YEATS2则没有。因此，YEATS2 YEATS结构域作为治疗NSCLC的有吸引力的治疗靶标出现。然而，迄今为止，尚未开发出YEATS2 YEATS抑制剂。
[0006]因此，仍然需要YEATS2 YEATS的抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及新型YEATS2 YEATS抑制剂和使用所述抑制剂的方法。在某些实施方案中，抑制剂可以经由独特的“夹心”笼来靶向YEATS2 YEATS。抑制剂可占据YEATS2 YEATS的Kac结合口袋，它是由残基Y262和W282构成的芳香笼。抑制剂的乙酰基可嵌入Y262与W282的两个芳香环之间，以形成独特的“夹心”笼。在某些实施方案中，抑制剂HC25b和HC26b可有效地抑制YEATS2 YEATS以及细胞生长和细胞增殖。在某些实施方案中，YEATS2 YEATS结构域优先识别芳香“夹心”笼中的H3K27ac。在某些实施方案中，YEATS2 YEATS抑制剂可用于治疗受试者的癌症。在某些实施方案中，YEATS2通过读取组蛋白乙酰化而与非小细胞肺癌
(NSCLC)的肿瘤发生相关；因此，YEATS2 YEATS抑制剂可用于治疗NSCLC。
[0008]在某些实施方案中，肽衍生的抑制剂具有89纳摩尔的最高亲和力，靶向YEATS2 YEATS结构域的Kbz结合区的独特π
‑
π
‑
π堆积相互作用。在某些实施方案中，抑制剂例如LS
‑1‑
124(式(II))可有效地减少YEATS2相关复合体的染色质占据，下调致癌基因，并且/或者阻断NSCLC细胞增殖。
附图说明
[0009]图1A
‑
1E.(图1A).标记YEATS2的光亲和探针H3K27bz
‑
Dzyne的结构。(图1B).展示竞争性光交联以评价抑制剂效力的示意图。(图1C).Photo
‑
H3K27cr与Photo
‑
H3K27bz之间标记效率的比较。(图1D
‑
1E).通过竞争性光交联测定确定的H3K27cr和H3K27bz的IC
50
曲线。
[0010]图2A
‑
2C.(图2A).衍生自H3
22
‑
32
K27cr的开发肽的化学结构；(图2B)三点竞争性光交联测定以粗略地估计在H3K27处具有不同修饰的肽抑制剂的抑制活性，探针是H3K27bz
‑
Dzyne。(图2C)显示肽的抑制效应的柱状图。荧光强度数据由(图2B)中所显示的凝胶定量。
[0011]图3A
‑
3C.(图3A).YEATS2和H3K27Bz的晶体结构。(图3B
‑
3C).通过光交联竞争测定得到的抑制剂对YEATS2 YEATS的抑制效应的IC
50
比较。
[0012]图4A
‑
4D.(图4A)通过竞争性光交联测定的三点筛选。(图4B)4
‑
1至4
‑
19的结构。(图4C)苯并呋喃衍生物的结构。(图4D)显示肽(CA1
‑
CA39)的抑制效应的热图，由凝胶定量荧光强度(％)数据。
[0013]图5A
‑
5I.(图5A、5D和5G)photo
‑
H3K27bf的结构；(图5B
‑
5C、5E
‑
5F和5H
‑
5I)测量抑制剂的IC
50
的光交联竞争测定。
[0014]图6A
‑
6H.YEATS2 YEATS对H3K27cr(图6B)、H3K27bz(图6C)、H3K27bf(图6D)、AcK
bf
SAP(图6E)、MsK
bf
SAP(图6F)、MsK
cl
‑
bf
SAP(图6G)和MsK
br
‑
bf
SAP(图6H)的结合亲和力的ITC测定。
[0015]图7A
‑
7D.(图7A)显示MsK
bf
SAP靶向H1299细胞中的内源性YEATS2的CETSA；FRAP测定中的FRAP曲线(图7B)和恢复t
1/2
(图7C)。比例尺＝4μm。数据报告为平均值
±
s.e.m.，n≥20。P值基于双尾学生t检验。**P<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抑制癌细胞生长和/或癌细胞增殖的方法，所述方法通过施用YEATS2 YEATS抑制剂接触一种或多种癌细胞。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述YEATS2 YEATS抑制剂具有式(I)、式(II)、式(III)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、式(XXIX)、式(XXX)、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、式(XXXV)、式(XXXVI)、式(XXXVII)、式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XL)、式(XLI)、式(XLII)、式(XLIII)、式(XLIV)、式(XLV)、式(XLVI)、式(XLVII)、式(XLVIII)、式(XLIX)、式(L)、式(LI)、式(LIII)、式(LIV)、式(LV)、式(LVI)、式(LVII)、式(LVIII)、式(LIX)、式(LX)、或式(LXI)：式(I)其中R选自式(II)
式(III)式(V)其中R选自
式(VI)
式(VII)式(VIII)式(IX)式(X)其中R选自
式(XI)其中R1选自：式(XII)
其中R2选自式(XIII)其中R3选自：式(XIV)
其中R4选自：式(XV)式(XVI)式(XVII)
式(XVIII)式(XIX)其中R选自式(XX)
其中R1选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXI)其中R2选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXII)
其中R3选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIII)其中R4选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIV)
其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXV)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVI)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVII)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVIII)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIX)
其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXX)其中R1选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXI)其中R2选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXII)其中R3选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIII)
其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIV)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXV)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVI)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVII)
其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVIII)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIX)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XL)其中R2选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLI)其中R3选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；并且Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLII)
其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLIII)其中R1选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔
基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；并且R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLIV)其中R2选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；并且R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLV)其中R3选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；并且R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLVI)其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；并且R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLVII)
其中R1选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLVIII)其中R2选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(XLIX)其中R3选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；
R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(L)其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH2、O、NH、S、C＝O、N；R5选自H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6选自H、Me、Et、Pr、或iPr，式(LI)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；J1和J2独立地为任何α氨基酸；并且m和n各自独立地为0至10的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(LIII)
其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0；并且Z为CH2、O、NH、S、或N
‑
Me，式(LIV)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0；并且Z为CH2、O、NH、S、或N
‑
Me，
式(LV)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0；并且Z为CH2、O、NH、S、或N
‑
Me，式(LVI)
其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；并且R5为H、Me、Et、Pr、或iPr，式(LVII)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；并且R5为H、Me、Et、Pr、或iPr，
式(LVIII)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；并且R5为H、Me、Et、Pr、或iPr，式(LIX)
其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；R5为H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6为H、Me、Et、Pr、或iPr，式(LX)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；R5为H、Me、Et、Pr、或iPr；并且
R6为H、Me、Et、Pr、或iPr，式(LXI)其中X为NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、或NH
‑
SO2；Y为包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；m和n各自独立地为0
‑
10的整数；Z为CH2、O、NH、S、C＝O、或N；R5为H、Me、Et、Pr、或iPr；并且R6为H、Me、Et、Pr、或iPr，3.根据权利要求2所述的方法，其中所述YEATS2 YEATS抑制剂为HC25b(式(II))或HC26b(式(III))：式(II)
式(III)4.根据权利要求1所述的方法，其中所述YEATS2 YEATS抑制剂识别H3K27ac表观遗传修饰。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述YEATS2 YEATS抑制剂抑制YEATS的Kac结合口袋。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞处于受试者的肺中，并且将所述YEATS2 YEATS抑制剂施用于所述受试者。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌、或肝癌。8.一种YEATS2 YEATS抑制剂化合物，其具有式(I)、式(II)、式(III)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、式(XXIX)、式(XXX)、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIII)、式(XXXIV)、式(XXXV)、式(XXXVI)、式(XXXVII)、式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XL)、式(XLI)、式(XLII)、式(XLIII)、式(XLIV)、式(XLV)、式(XLVI)、式(XLVII)、式(XLVIII)、式(XLIX)、式(L)、式(LI)、式(LIII)、式(LIV)、式(LV)、式(LVI)、式(LVII)、式(LVIII)、式(LIX)、式(LX)、
式(LXI)：式(I)其中R选自式(II)式(III)
式(V)其中R选自
式(VI)
式(VII)式(VIII)式(IX)式(X)其中R选自
式(XI)其中R1选自：式(XII)其中R2选自
式(XIII)其中R3选自：式(XIV)其中R4选自：
式(XV)式(XVI)式(XVII)
式(XVIII)式(XIX)其中R选自式(XX)
其中R1选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXI)其中R2选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXII)
其中R3选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIII)其中R4选自并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIV)
其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXV)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVI)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVII)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXVIII)其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXIX)
其中Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道，式(XXX)其中R1选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXI)其中R2选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXII)其中R3选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIII)
其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIV)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXV)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVI)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVII)
其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXVIII)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XXXIX)其中X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；并且Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子的p轨道，式(XL)其中R2选自
X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLI)其中R3选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLII)
其中R4选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；Z选自CH2、O、NH、S、N
‑
Me；并且m和n各自独立地为0至8的整数，其中m或n中的至少一个不为0，式(XLIII)其中R1选自X选自NH
‑
C＝O、NH
‑
C＝S、O
‑
C＝O、C＝O
‑
O、NH
‑
SO2；Y选自包含未取代或取代的芳香环(单环、双环、三环、四环)、未取代或取代的烯基或炔基的共轭/离域基团，其中所述共轭/离域基团包含允许π电子变得离域的p轨道；
m和n各自独立地为0至10的整数；Z选自CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祥，李歆，刘莎，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：发明
国别省市：