【技术实现步骤摘要】
一类含硫拟肽类化合物及其制备方法和用途
[0001]本专利技术属于药学领域，具体而言，涉及一类含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，以及包含它们的药物组合物，和它们作为SARS
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CoV
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2主蛋白酶抑制剂的用途及其使用方法。所述含硫拟肽化合物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新型冠状病毒的活性。
技术介绍
[0002]冠状病毒(CoVs)是一种单链、大且有包膜的球状RNA病毒，表面有球状突起。冠状病毒能够侵染包括人类在内的多种哺乳动物，引起呼吸系统疾病和胃肠炎。根据遗传和抗原的标准，冠状病毒分为α、β、γ和δ四个属，其中α、β冠状病毒与人类疾病有关。
[0003]SARS
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CoV
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2与SARS
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CoV、MERS
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CoV同属于β冠状病毒家族，其中，SARS
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CoV
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2基因组与SARS
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CoV有82％的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体：其中，C*1、C*2、C*3各自独立地为S型或R型；X为S或S
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S；R1选自取代或未被取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未被取代的C6
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14芳基、取代或未被取代的C6
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14芳基C1～C3烷基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂芳基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂环基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、
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COORa、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1‑6烷基；R2选自取代或未被取代的C1～C10直链或支链烷基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1‑6烷基、C3～C10环烷基的1至3个取代基；R3选自其中，R4、R5、R6各自独立地选自
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CORb或
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COORc，其中Rb和Rc各自独立地选自取代或未被取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未被取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未被取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未被取代的C6
‑
14芳基、取代或未被取代的C6
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14芳基C1～C3烷基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂芳基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂环基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C6
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10芳基的1至5个取代基，R7、R8、R9各自独立地选自H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、C1～C10直链或支链烷氧基。2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，优选地，R1选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基、取代或未被取代的C6
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10芳基、取代或未被取代的C6
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10芳基C1～C3烷基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂环基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、
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COORa、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的1至3个取代基，其中Ra选自H或C1‑3烷基；更优选地，R1选自取代或未被取代的C1～C3直链或支链烷基、取代或未被取代的C6
‑
10
芳基、取代或未被取代的C6
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10芳基C1～C3烷基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂芳基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至六元杂环基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、
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COORa、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基的1至5个取代基，其中Ra选自H或C1‑3烷基；更优选地，R1选自取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、
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COORa、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、五氟乙基的1至3个取代基，其中R
a
选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；优选地，R2选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1‑3烷基、C3～C6环烷基的1至3个取代基；更优选地，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基正丙基、环丙基异丙基、环丙基正丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基正丙基、环丁基异丙基、环丁基正丁基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基正丙基、环戊基异丙基、环戊基正丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基正丙基、环己基正丁基；优选地，R4、R5、R6各自独立地选自
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CORb或
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COORc，其中Rb和Rc各自独立地选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基、取代或未被取代的C2～C6直链或支链烯基、取代或未被取代的C2～C6直链或支链炔基、取代或未被取代的C6
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10芳基、取代或未被取代的C6
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10芳基C1～C3烷基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至八元杂芳基、取代或未被取代的含有选自N、O和S的1或2个杂原子的五至八元杂环基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C6
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10芳基的1至3个取代基，更优选地，R4、R5、R6各自独立地选自
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CORb或
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COORc，其中Rb和Rc各自独立地选自取代或未被取代的C1～C4直链或支链烷基、取代或未被取代的C2～C4直链或支链烯基、取代或未被取代的C2～C4直链或支链炔基、取代或未被取代的C6
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10芳基、取代或未被取代的C6
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10芳基C1～C3烷基，其中所述“取代”是指上述各个基团上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、酰胺基、C6
‑
10芳基的1至3个取代基，更优选地，R4、R5、R6各自独立地选自
‑
CORb或
‑
COORc，其中Rb和Rc各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、乙烯基、苯基乙烯基、萘基乙烯基、苯基丙烯基、萘基丙烯基，更优选地，R4、R5、R6各自独立地选自优选地，R7、R8、R9各自独立地选自H、卤素、C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基；更优选地，R7、R8、R9各自独立地选自H、卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基；更优选地，R7、R8、R9各自独立地选自H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁
基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；更优选地，R3选自选自3.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，所述含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体由下式Ⅱ表示：其中，取代基R1、R2、R3和X的定义与权利要求1中相同。4.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，所述含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体由下式
Ⅱ‑
1、式
Ⅱ‑
2、式
Ⅱ‑
3、式
Ⅱ‑
4、式
Ⅱ‑
5、式
Ⅱ‑
6、式
Ⅱ‑
7、式
Ⅱ‑
8、式
Ⅱ‑
9、式
Ⅱ‑
10、式
Ⅱ‑
11、式
Ⅱ‑
12、式
Ⅱ‑
13或式
Ⅱ‑
14表示：
其中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义与权利要求1中相同。5.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体，其特征在于，所述含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体选自以下化合物：
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式Ⅰ所示的含硫拟肽化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构体的制备方法，其特征在于，所述方法按照如下方法之一进行：方法一如以上反应式所示，所述方法包括如下步骤：
ⅰ
)(S)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑3‑
((S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)丙酸甲酯(化合物1)在碱催化条件下，经0
‑
50℃酯水解反应生成化合物1a；
ⅱ
)化合物1a与相应硫醇或硫酚在非质子性溶剂中在缩合剂和有机碱存在的条件下于0
‑
50℃反应生成化合物1b；
ⅲ
)化合物1b在盐酸或者三氟醋酸存在条件下于0
‑
35℃脱除Boc保护基生成化合物1c；
ⅳ
)化合物1d与化合物1e在非质子性溶剂中在缩合剂和有机碱存在的条件下于0
‑
5...
【专利技术属性】
技术研发人员：何新华，周涛，崔梦函，乔学红，陈媛，郑戈，李卫华，衣岩，李爱玲，张学敏，
申请(专利权)人：南湖实验室，
类型：发明
国别省市：
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