一种3-N-乙酰依替米星的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
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N
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乙酰依替米星的制备方法

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[0001]本专利技术涉及药物化学领域，一种氨基糖苷类化合物的制备方法，具体来说是一种3
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N
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乙基庆大霉素C1a的制备方法。

技术介绍
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[0002]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)为半合成氨基糖苷类抗生素，适用于对其敏感的大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、不动杆菌属、枸橼酸杆菌、变形杆菌属、绿脓杆菌、嗜血流感杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示硫酸依替米星制剂对以下感染有较好的疗效，如呼吸道感染，肾脏和泌尿生殖系统感染，皮肤软组织和其它感染等。
[0003]3‑
N
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乙酰依替米星，结构式如下：
[0004][0005]3‑
N
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乙酰基依替米星是硫酸依替米星原料药生产过程中的杂质之一，其存在不仅会影响到依替米星收率，对硫酸依替米星原料药质量也存在潜在风险。由于与依替米星结构相似，性质相近，较难从生产中分离。目前国内外均没有3
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N
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乙酰基依替米星的标准品出售。
[0006]目前有关于3
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N
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乙酰基依替米星制备方法的专利(中国专利申请号：202011536901.4)，其主要步骤为：在圆底烧瓶中投入依替米星、乙醇、水搅拌均匀，降温至0℃，滴加二碳酸二叔丁酯，持续搅拌，反应完成后，将反应体系浓缩；反应体系中加入甲酸，升温至120℃，持续反应4h，反应结束后降温至室温；分别加入10％氢氧化钠，搅拌加热回流，反应结束后，降温至室温；除盐，通过分离的到目标产物3
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N
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乙酰基依替米星。该制备方法BOC保护基不具有选择性，无法区分2
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C
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氨基和6
′‑
C
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氨基和3
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C
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氨基，致使制备过程中必定产生副反应，收率低，且在用10％的氢氧化钠溶液脱保护时，由于反应时间过久，大量的3
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N
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乙酰基也会被破坏掉，造成收率进一步降低，同时因为同分异构体存在，分离难度更大，导致产率低或者纯度低等问题。

技术实现思路
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[0007]本专利技术的目的在于提供一种3
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N
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乙酰基依替米星的制备方法。该方法具有专属性好副反应少，易于纯化分离的优点。
[0008]本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：
[0009]步骤1)庆大霉素C1a和乙酸锌反应得锌络合物；
[0010]步骤2)三乙胺作为缚酸剂，加入乙酸酐反应后得到氨基被乙酰化的产物；
[0011]步骤3)与草酸钠反应解开络合，经分离纯化得P1中间体；
[0012]步骤4)加入乙二醇二甲醚、六甲基二硅氮烷和浓硫酸反应，得羟基硅烷化产物；步骤5)浓缩除溶剂后再加入二氯甲烷和乙醛反应，随后加入硼氢化钾和硼酸缓冲液反应得到乙基化物；
[0013]步骤6)用氢氧化钠溶液水解，水解液过柱，制备液相分离纯化得到3
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N
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乙酰基依替米星。
[0014]所述方法，制备路线如下：
[0015][0016]本专利技术方法，核心在于步骤6)的水解，水解液过柱，纯化步骤。
[0017]其中，所述水解步骤如下：
[0018]反应液6中加入10％氢氧化钠溶液100mL，浓缩蒸去二氯甲烷，再加入20％氢氧化钠240mL溶液，升温至110℃回流，搅拌3小时，得反应液7。
[0019]其中，所述水解液过柱步骤如下：
[0020]反应液7以大孔树脂吸附，以无盐水冲洗除盐，以5％～25％乙醇梯度洗脱，收集纯度＞80％的洗脱液，真空浓缩后得到粗品。
[0021]其中，所述纯化，采用制备液相分离纯化，步骤如下：
[0022]取2g粗品置于离心管中，用流动相A溶解，按照以下制备液相条件进行：
[0023][0024]得3
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N
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乙酰基依替米星纯品，经过检测，3N
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乙酰依替米星面积归一化含量为97.18％(ELSD)。
[0025]本专利技术的方法，相对于现有的工艺而言，具有以下有益效果：
[0026]通过本专利技术的方法制备得到的3
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N
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乙酰基依替米星有专属性好副反应少，产品易于分离纯化，产率高等特点。同时，对该杂质进行深入研究，通过优化水解工艺，降低该杂质生成，对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
[0027]以下通过对比进一步说明本专利技术的有益效果:
[0028]附图说明
[0029]图1：3
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N
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乙酰依替米星质谱图
[0030]图2：3
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N
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乙酰依替米星氢谱
[0031]图3：3
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N
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乙酰依替米星碳谱
[0032]图4：
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乙酰依替米星HSQC谱
[0033]图5：3N
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乙酰依替米星COSY谱
[0034]图6：3
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N
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乙酰基依替米星薄层色谱图
[0035]图7：3
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N
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乙酰依替米星粗品制备图
[0036]图8：3
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N
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乙酰依替米星检测图
具体实施方式：
[0037]以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。
[0038]实施例1：
[0039]取庆大霉素C1a 20.0g溶于甲醇200mL中得溶液1。溶液1中加入无水乙酸锌20.6g，搅拌溶解搅拌2小时，得反应液1。
[0040]反应液1冷却至0～10℃，加入三乙胺20mL和乙酸酐18.0ml，搅拌2小时，得反应液2。
[0041]反应液2浓缩去溶剂，加入水300mL溶解，加入草酸钠16.6g，搅拌3小时，沉淀过滤，得滤液2。滤液浓缩去溶剂，以大孔树脂分离，得到中间体P1。
[0042]中间体P1加入乙二醇二甲醚100mL、六甲基二硅氮烷120mL和浓硫酸0.2mL，90℃加
热回流4小时，得反应液3。
[0043]反应液3浓缩蒸去大部分溶剂，以二氯甲烷5.4mL溶解，得溶液3。溶液3冷却至0～10℃，加入40％乙醛4.8mL，搅拌1小时，得反应液4。
[0044]反应液4中加入硼氢化钾7.2g，搅拌1小时，得反应液5。
[0045]反应液5中加入pH为10的硼酸缓冲液30mL(由10.0g硼酸加去离子水30mL搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH＝10制得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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N
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乙酰基依替米星的制备方法，所述方法，步骤如下：步骤1)庆大霉素C1a和乙酸锌反应得锌络合物；步骤2)三乙胺作为缚酸剂，加入乙酸酐反应后得到氨基被乙酰化的产物；步骤3)与草酸钠反应解开络合，经分离纯化得P1中间体；步骤4)加入乙二醇二甲醚、六甲基二硅氮烷和浓硫酸反应，得羟基硅烷化产物；步骤5)加入二氯甲烷和乙醛反应，随后加入硼氢化钾和硼酸缓冲液反应得到乙基化物；步骤6)用氢氧化钠溶液水解，水解液过柱，制备液相分离纯化得到3
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N
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乙酰基依替米星。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤1)方法如下：取庆大霉素C1a溶于按照庆大霉素C1a重量5～10倍比例体积的甲醇中得溶液1，溶液1中加入按照庆大霉素C1a重量1.5～3倍比例的无水乙酸锌，搅拌溶解搅拌0.5～2小时，得反应液1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤2)方法如下：反应液1冷却至0～10
°
C，加入按照庆大霉素C1a重量1.5～3倍比例的三乙胺和按照庆大霉素C1a物质的量3.5
‑
4.5倍比例的乙酸酐，搅拌1～3小时，得反应液2。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤3)方法如下：反应液2浓缩去溶剂，加入按照庆大霉素C1a重量10～15倍比例体积的水溶解，加入按照庆大霉素C1a重量2
‑
4倍比例的草酸钠，搅拌3～5小时，过滤得滤液2，浓缩去溶剂后，经大孔树脂乙醇梯度洗脱，得中间体P1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤4)方法如下：3，2
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N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a加入按照3，2
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，6
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N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a重量的10～12倍比例体积的乙二醇二甲醚、3，2
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，6
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N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a重量的4～6倍比例体积的六甲基二硅氮烷和按照3，2
″
，6
″‑
N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a物质的量的0.05～0.5倍比例的浓硫酸，加热至90～100℃溶解回流3～5小时，得反应液3。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中步骤5)方法如下：反应液3浓缩蒸去大部分溶剂，以3，2
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，6
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N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a重量的10～12倍比例体积的二氯甲烷溶解，得溶液3；溶液3冷却至0～10℃，加入按照3，2
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，6
″‑
N，N，N
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三乙酰基庆大霉素C1a重量的0.3～0.5倍比例体积的40％乙醛溶液，搅拌1～2小时，得反应液4；反应液4中加入按照3，2
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，6
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【专利技术属性】
技术研发人员：于红梅，郭永忠，姜迎庆，於江华，
申请(专利权)人：无锡济煜山禾药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：