一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法技术

本发明专利技术以柔红霉素为反应起始物，通过在柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到一种双保护中间体，并基于这种双保护中间体选择性脱除柔红霉素4位甲氧基上甲基，进一步反应制备伊达比星或其药学上可接受的盐。本发明专利技术采用双保护基中间体，提高脱4位甲氧基的选择性，明显减少终产品中杂质含量，提高盐酸伊达比星的质量。同时，本发明专利技术方法无需进行水解，简化后处理操作工序，大大降低合成成本。低合成成本。低合成成本。

【技术实现步骤摘要】
一种制备4
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脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法


[0001]本专利技术涉及蒽环类化合物化学合成的方法，特别是一种基于盐酸柔红霉素制备盐酸伊达比星的方法。

技术介绍

[0002]盐酸伊达比星是具有式1结构的蒽环类化合物，其化学名为：4
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脱甲氧柔红霉素盐酸盐，是细胞周期非特异性抗癌药，可抑制DNA合成，干扰RNA聚合酶，用于治疗肿瘤，是治疗急性非淋巴细胞白血病的一线用药，其结构式如下：
[0003][0004]现有技术中公开了两步法制备盐酸伊达比星的方法，其路线是分别制备糖基供体和脱甲氧基的蒽环类化合物通过糖苷化反应制备伊达比星。例如，在“中国抗生素杂志，2006，31(3)：181
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183”公开了一种盐酸伊达比星的半合成路线，将盐酸柔红霉素进行酸水解得到2,3,6
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三脱氧
‑3‑
氨基己糖及四环蒽酮结构，通过进一步的反应得到糖基供体2,3,6
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脱氧
‑3‑
氨基己糖氯代物以及4位甲氧基脱除的四环蒽酮结构化合物；在银盐的作用将上述糖基供体与蒽酮结构化合物发生糖苷化反应并经脱保护成盐制得盐酸伊达比星。该路线存在以下缺点：乙二醇保护C
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13位酮羰基需要用到一类溶剂苯；糖苷化反应存在立体选择性问题，反应条件苛刻；反应步骤长、收率低、成本高。
[0005]CN102757470B公开了一种基于盐酸柔红霉素制备盐酸伊达比星的合成路线，该路线以三氟乙酰基保护柔红霉素3'位氨基得到3'
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三氟乙酰基柔红霉素后，经无水MgCl2脱除蒽环4位甲氧基上的甲基得到4
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脱甲基
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3'
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三氟乙酰基柔红霉素，随后经过三步反应脱除4位酚羟基及3'位氨基保护基即可得到伊达比星，成盐即得盐酸伊达比星。本专利技术的专利技术人在重复该方法中发现，脱除蒽环4位甲基过程中存在原料反应不完，且出现大量7位糖苷键断裂的杂质A和杂质B，其结构式如下，从而导致分离纯化十分困难，收率低、成本高，不适合工业化生产。
[0006][0007]CN107698634B公开了采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂对蒽环类化合物4位甲氧基进行脱除进而制备得盐酸伊达比星的方法。然而，本专利技术的专利技术人发现上述合成过程，7位糖环氧基在镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂下极易脱除，无法得到只脱4位甲氧基的中间体，没有实际生产价值。

技术实现思路

[0008]为了解决上述问题，特别是解决在脱除蒽环4位甲氧基中的甲基过程中7位糖苷键断裂产生大量杂质，以及目标化合物收率低的问题，本专利技术提供一种制备4
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脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法。
[0009]本专利技术以盐酸柔红霉素为反应起始物，其中盐酸柔红霉素的结构如式1所示，如下：
[0010][0011]本专利技术提供一种选择性脱除柔红霉素蒽环4位甲氧基上甲基的方法，包括以下步骤：
[0012]在柔红霉素盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到具有式2结构的双保护中间体，以下简称中间体2：
[0013][0014]其中，所述柔红霉素盐是药学上可接受的盐，在本专利技术的具体实施方式中，使用柔红霉素盐酸盐。所述混悬液是柔红霉素盐在溶剂中的混悬液，优选地，所述溶剂为二氯甲烷，所述混悬液为柔红霉素盐酸盐的混悬液。所述双保护是指蒽环上7位的氨基糖苷基上3'位的氨基与三氟乙酸酐形成3'
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三氟乙酰胺，糖苷4'位上的羟基与三氟乙酸酐形成4'
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三氟乙酸酯。
[0015]其中，制备中间体2的反应条件为：将柔红霉素盐的二氯甲烷混悬液冷却至0～10℃，优选地，冷却至0℃(冰水浴)，向柔红霉素盐的二氯甲烷混悬液加入三氟乙酸酐，加入后进一步保持搅拌至完全反应，所述保持搅拌的时间为15分钟～1小时。基于盐酸柔红霉素的物质量，盐酸柔红霉素与三氟乙酸酐的摩尔比为1:(2～4)，优选地为1:(2～3)。
[0016]在无水条件下，将中间体2进一步与含有路易斯酸的组合物反应，选择性脱除蒽环4位甲氧基上的甲基；得到具有式3结构的化合物，以下简称中间体3：
[0017][0018]其中，所述含有路易斯酸的组合物包括无水MgX2、KX、四丁基卤化铵，其中X为卤素。以具有式2结构的双保护中间体基准，中间体2与无水氯化镁、无水碘化钾、四丁基碘化铵的摩尔比为1:(1～2.5):(0.8～1.2):(0.5～1.2)。
[0019]优选地，所述含有路易斯酸的组合物进一步包括分子筛。以具有式3结构化合物的重量为基准，其与分子筛的加入量重量比为1:(0.5～1.5)
[0020]所述与路易斯酸反应温度为55～65℃下，在存在搅拌的条件下，反应1～3小时。
[0021]本专利技术的第二部分，提供了一种选择性脱除柔红霉素蒽环4位甲氧基上甲基并进一步制备盐酸伊达比星中的应用。
[0022]所述制备盐酸伊达比星的方法进一步包括以下步骤：
[0023]将中间体3与三氟甲磺化试剂反应，得到具有式4结构的中间体，以下简称中间体4：
[0024][0025]在制备中间体4的反应中，所述三氟甲磺化试剂为三氟甲磺酸酐，反应在碱性条件下进行。首先将中间体3溶解于吡啶中，在空间位阻胺和催化剂的条件下，通过与三氯甲磺酸酐反应得到中间体4。具体地，在本专利技术的具体实施方式中，所述空间位阻胺为叔胺，优选地，为N,N
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二异丙基乙胺；所述催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0026]在该反应中，以中间体3物质量为基准，其中，中间体3与三氟甲磺酸酐、N,N
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二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶的摩尔比为：1:(1～2):(3～10):(0.1～2)。反应条件为室温，25℃下搅拌反应1～2小时。
[0027]将中间体4还原脱除脱蒽环4位取代得到具有式5结构的中间体，以下简称中间体5：
[0028][0029]具体地，将中间体4溶解于二甲基甲酰胺中，在氩气保护下加入三乙胺甲酸盐、乙酸钯和1,1'
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双(二苯基膦)二茂铁，将混合物加热，温度为45～55℃，搅拌10～20小时。在该反应中，以中间体4物质量为基准，其中，中间体4与三乙胺甲酸盐、乙酸钯、1,1'
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双(二苯基膦)二茂铁的摩尔比为：1:(1.5～3):(0.1～0.5):(0.1～0.5)。
[0030]进一步用具有式5结构的中间体，在碱性条件下脱3'位的氨基的保护，并进一步与酸反应，得到盐酸伊达比星。
[0031]具体地，将中间体4加入四氢呋喃和水中，在25～30℃温度下滴加NaOH溶液至糖苷上的氨基完全脱保护，经二氯甲烷萃取并进一步通过盐酸调节pH至3～4过滤得到盐酸伊达比星。
[0032]在本专利技术中，以上各步骤得到的含有中间体的反应产物经萃取重结晶进行分离提纯。重结晶后的中间体进一步通过液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到具有式2结构的双保护中间体：(2)在无水条件下，将具有式2结构的中间体进一步与含有路易斯酸的组合物反应，选择性脱除蒽环4位甲氧基上的甲基，得到具有式3结构的中间体：2.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液是基于二氯甲烷为溶剂的混悬液；步骤(1)中，首先将柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液冷却至0～10℃，优选地，冷却至0℃，再向冷却后的混悬液中加入三氟乙酸酐保温反应；其中以柔红霉素或其药学可接受的盐的物质量为基准(1eq.)，柔红霉素或其药学可接受的盐与三氟乙酸酐的摩尔比为1:(2～4)，优选地，所述摩尔比为1:(2～3)。3.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含有路易斯酸的组合物包含无水氯化镁、无水碘化钾、四丁基碘化铵，以及可选地包含分子筛；以具有式2结构的双保护中间体为基准(1eq.)，中间体2与无水氯化镁、无水碘化钾、四丁基碘化铵的摩尔比为1:(1～2.5):(0.8～1.2):(0.5～1.2)。4.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述与含有路易斯酸组合物的反应条件为：温度为50～70℃，搅拌反应1～5小时，优选地，所述与含有路易斯酸组合物的反应条件为：温度为55～65℃，搅拌反应1～3小时。5.根据权利要求1
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4任一项所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用。6.根据权利要求5所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上
可接受的盐的应用，其特征在于，进一步包括以下步骤：(3)将具有式3结构的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世领，陆建军，刘洪斌，时彬，
申请(专利权)人：浙江亚瑟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：