【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种14-甲醚表柔比星的合成方法。
技术介绍
1、表柔比星，cas:56420-45-2。英文名称：epirubicin。表柔比星是蒽环类抗肿瘤药，为多柔比星的同分异构体，与多柔比星相比，表柔比星在氨基糖部分4位的羟基由顺式变成了反式，具有广谱高效的优点，它的心脏毒副作用较柔红霉素和阿霉素低。可用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等癌症。其衍生物14-烷醚表柔比星在us4133877a中被证实对感染肿瘤细胞的小鼠具有抗肿瘤活性；但是其合成方法经过至少4步形成烷醚，合成路线较长，从工业化生产或节能环保角度，并不友好。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供一种14-烷基醚表柔比星的合成方法，所述的合成方法，合成步骤少，可极大的提高实验效率；本专利技术方法反应温和，纯化简单，适合工业化生产，符合低能绿色环保发展战略。
2、具体的，本专利技术提供的一种14-烷基醚表柔比星的合成方法包括步骤：
3、
4、s1：盐酸表柔红霉素1在第一溶剂中，在酸作用下，与羰基保护试剂和溴化试剂反应获得化合物2；
5、s2：化合物2在r-oh和r-o-m+的作用下，反应生成14-烷基醚表柔比星3a；
6、其中，r为烷基；优选地，r为c1-6烷基，优选地，r为甲基、乙基或丙基；
7、r-o-m+为r-oh的碱金属盐；优选地，r-o-m+为r-o-na+或r-o-k+；
8、pg为羰基保护
9、在一些实施例中，pg为甲基、乙基、丙基或异丙基。
10、本专利技术还提供一种14-甲醚表柔比星的合成方法，其中，该方法包括步骤：
11、
12、s1：盐酸表柔红霉素1在第一溶剂中，在酸作用下，与羰基保护试剂和溴化试剂反应获得化合物2；
13、s2：化合物2在甲醇和甲醇钠碱的作用下，反应生成14-甲醚表柔比星3；
14、其中，pg为羰基保护剂反应后形成的基团，化合物2中示出的两个pg相同或不同。
15、在一些实施例中，步骤s1中，先将盐酸表柔红霉素1置于第一溶剂中，再加入所述羰基保护试剂和所述酸，然后在0～15℃下加入所述溴化试剂，最后反应液在0～20℃下进行反应获得化合物2。
16、在一些实施例中，所述溴化试剂选自：液溴和三溴化吡啶翁中之一。
17、在一些实施例中，所述羰基保护试剂选自：原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯和原甲酸三异丙酯中之一；优选地，所述羰基保护试剂为原甲酸三乙酯。
18、在一些实施例中，所述酸选自4％溴化氢甲醇溶液、4％溴化氢的乙醇溶液、4％溴化氢异丙醇溶液、4％溴化氢丙醇溶液和4％溴化氢二氧六环溶液中之一；优选4％溴化氢甲醇溶液。
19、在一些实施例中，第一溶剂为甲醇与二氧六环、或乙醇和二氧六环、或异丙醇和二氧六环的混合溶剂；优选地，甲醇或乙醇或异丙醇与二氧六环的体积比为(0.5～5):1；优选地甲醇或乙醇或异丙醇与二氧六环的体积比为(2～3):1。
20、甲醇或乙醇或异丙醇与二氧六环的体积比是一种简便描述，是指甲醇与二氧六环的体积比，或乙醇与二氧六环的体积比，或异丙醇与二氧六环的体积比。
21、在一些实施例中，本专利技术所述合成方法还具有以下一项或多项条件：
22、i、所述溴化试剂与盐酸表柔红霉素1的摩尔比为(1～2):1；优选为1.6:1；
23、ii、所述羰基保护试剂与盐酸表柔红霉素1的体积质量比(1～3):1ml/g；优选为1.5:1ml/g；
24、iii、所述酸与盐酸表柔红霉素1的体积质量比(1～3):1ml/g；优选为2:1ml/g；
25、iv、所述第一溶剂与盐酸表柔红霉素1的体积质量比(25～70):1ml/g；优选地为(40～50):1ml/g。
26、在一些实施例中，所述s2中还可以添加第二溶剂，所述第二溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺，四氢呋喃和n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
27、在一些实施例中，本专利技术所述合成方法还具有以下一项或多项条件：
28、a、所述r-o-m+或甲醇钠与化合物2的摩尔比为(4～7):1；优选为5:1；
29、b、步骤s2反应温度为20～30℃。
30、所述r-o-m+或甲醇钠与化合物2的摩尔比是指，当所引用的权利要求具有r-o-m+时，即指r-o-m+；当所引用的权利要求具有甲醇钠时，即指甲醇钠。
31、有益效果
32、本专利技术直接采用盐酸表柔红霉素做起始物料，是比较稳定的中间体，经原甲酸三乙酯保护及溴化，再和烷基醇钠，例如甲醇钠，发生亲核取代得到产物。本专利技术路线采用的试剂都是市售价格较低的化合物，未使用三氟甲磺酸银等含银的昂贵试剂，所有物料成本低。
33、本专利技术所述的合成方法，合成步骤少，可极大的提高实验效率；本专利技术方法反应温和，纯化简单，适合工业化生产，符合低能绿色环保发展战略。
34、术语说明
35、现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
36、应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
37、除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。
38、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利技术的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
39、在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种14-烷基醚表柔比星的合成方法，其中，该方法包括步骤：
2.一种14-甲醚表柔比星的合成方法，其中，该方法包括步骤：
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中，先将盐酸表柔红霉素1置于第一溶剂中，再加入所述羰基保护试剂和所述酸，然后在0～15℃下加入所述溴化试剂，最后反应液在0～20℃下进行反应获得化合物2。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述溴化试剂选自：液溴和三溴化吡啶翁中之一。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述羰基保护试剂选自：原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯和原甲酸三异丙酯中之一；优选地，所述羰基保护试剂为原甲酸三乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述酸选自4％溴化氢甲醇溶液、4％溴化氢的乙醇溶液、4％溴化氢异丙醇溶液、4％溴化氢丙醇溶液和4％溴化氢二氧六环溶液中之一；优选4％溴化氢甲醇溶液。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第一溶剂为甲醇与二氧六环、或乙醇与二氧六环、或异丙醇与二氧六环的混合溶剂
8.根据权利要求1-或2所述的合成方法，其特征在于，具有以下一项或多项条件：
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S2中还可以添加第二溶剂，所述第二溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，具有以下一项或多项条件：
...【技术特征摘要】
1.一种14-烷基醚表柔比星的合成方法，其中，该方法包括步骤：
2.一种14-甲醚表柔比星的合成方法，其中，该方法包括步骤：
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤s1中，先将盐酸表柔红霉素1置于第一溶剂中，再加入所述羰基保护试剂和所述酸，然后在0～15℃下加入所述溴化试剂，最后反应液在0～20℃下进行反应获得化合物2。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述溴化试剂选自：液溴和三溴化吡啶翁中之一。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述羰基保护试剂选自：原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯和原甲酸三异丙酯中之一；优选地，所述羰基保护试剂为原甲酸三乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述酸选自4％溴化氢甲醇溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：张国帅，吴宏洲，许育宪，刘洪斌，
申请(专利权)人：浙江亚瑟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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