本发明专利技术属于药物合成领域，提供一种16‑烯烃‑17‑酮基雌酮衍生物的合成方法，包括：化合物I的在有机溶剂中，与甲醛类试剂，在有机胺盐作用下反应生产化合物II。本发明专利技术方法不需要用到昂贵的金试剂，条件温和，试剂环境友好，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的合成方法。
技术介绍
1、雌激素是促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物质，对内分泌、心血管、代谢、骨骼的生长和成熟，皮肤等均有明显的影响。雌酮是雌激素的一种，是人体及动物自身分泌的一种雌性激素。雌酮衍生物是一类具有广泛而重要的药物应用的天然产物，药物应用包括作为受体激动剂、雌激素受体的抑制剂、乳腺癌治疗的成像剂等[1.tapolcsányi,p.；j.；falkay,g.；márki,minorics,r.；schneider,g.；steroids.2002,67,371-377；2.broach,j.r.；thorner,j.nature 1996,384,14.3.messinger,j.；husen,b.；koskimies,p.；hirvela,l.；kallio,l.；saarenketo,p.；thole,h.mol.cell.endocrinol.2009,301,216]。在雌酮四个中心环进行功能化修饰引起了科研工作者的兴趣。
2、16-烯烃-17-酮基雌酮是优异的中间体，末端烯烃可以进一步反应合成各类雌酮衍生物。专利cn111233959b公开了一种在含氟试剂下，利用金催化合成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的方法。该方法使用了昂贵的金试剂，且使用的溶剂dmso对环境不友善，反应温度更高达100℃，从工业化生产或节能环保角度。因此开发一条简单高效的16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意义。
>技术实现思路1、为解决上述技术问题，本专利技术提供一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的合成方法，原料与有机胺盐酸盐于有机溶剂中，加入多聚甲醛或甲醛，在75～80℃保温搅拌反应即可获得相应产物，不需要用到昂贵的金试剂，也无环境不友好试剂。
2、具体地，本专利技术提供一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的合成方法，所述方法包括：化合物i的在有机溶剂中，与甲醛类试剂，在有机胺盐作用下反应生产化合物ii；
3、化合物i具有以下结构：
4、
5、化合物ii具有以下结构：
6、
7、其中，a为6-10元芳环、5-10元芳杂环或5-6元不饱和碳环；r为c1-10烷氧基、c1-10烷基或氧代；n为0、1、2、3或4。
8、在一些实施例中，所述有机溶剂为低级醇溶剂、四氢呋喃、乙腈。
9、在一些实施例中，所述有机溶剂为低级醇溶剂。
10、在一些实施例中，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
11、在一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇。
12、在一些实施例中，所述甲醛类试剂为多聚甲醛或甲醛。
13、在一些实施例中，所述甲醛类试剂为多聚甲醛。
14、在一些实施例中，有机胺盐为甲胺盐酸盐、二甲胺盐酸盐或异丙胺盐酸盐。
15、在一些实施例中，所述的有机胺盐为二甲胺盐酸盐。
16、在一些实施例中，化合物i与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：(2～8)：(0.1～1)。
17、在一些实施例中，化合物i与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：(4～6)：(0.1～1)。
18、在一些实施例中，化合物i与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：6：(0.5～1)。
19、在一些实施例中，反应温度为60～100℃。
20、在一些实施例中，反应温度为75～80℃。
21、在一些实施例中，化合物i具有以下结构之一：
22、
23、
24、r1、r2和r3各自独立地为c1-6烷氧基或c1-6烷基；n1、n2和n3各自独立地为0、1、2或3。
25、在一些实施例中，化合物i具有以下结构之一：
26、
27、在一些实施例中，化合物i具有以下：
28、
29、有益效果
30、相比现有技术，本专利技术的某一个实施例具有至少一个以下的有益效果：
31、(1)未使用昂贵的金属催化试剂；
32、(2)使用较温和友善的溶剂；
33、(3)较低的反应温度获得目标物。
34、术语说明
35、现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
36、应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
37、除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。
38、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利技术的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
39、在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％、n+/-2％、n+/-3％、n+/-5％、n+/-7％、n+/-8％、n+/-10％、n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
40、低级醇溶剂是指碳原子数为1至4的醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
41、芳环是指单环、双环、三环的芳香性碳环体系，如苯环、萘环。
42、杂芳环指具有芳香性的杂环体系，如噻吩、吡唑、吡咯、咪唑、呋喃、吡啶、嘧啶、喹啉。
43、烷基表示含碳原子、饱和的直链或支链烃基基团。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即c1-6烷基；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即c1-4烷基；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，即c1-3烷基。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括：化合物I的在有机溶剂中，与甲醛类试剂，在有机胺盐作用下反应生产化合物II；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为低级醇溶剂、四氢呋喃、乙腈；优选地，所述有机溶剂为低级醇溶剂；优选地，所述有机溶剂为甲醇或乙醇；更优选地，所述有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲醛类试剂为多聚甲醛或甲醛；优选地，所述甲醛类试剂为多聚甲醛。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机胺盐为甲胺盐酸盐、二甲胺盐酸盐或异丙胺盐酸盐；优选地，所述的有机胺盐为二甲胺盐酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，化合物I与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：(2～8)：(0.1～1)；优选地，化合物I与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：(4～6)：(0.1～1)；优选地，化合物I与甲醛类试剂、有机胺盐地摩尔比为1：6：
6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为60～100℃，优选75～80℃。p>
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，化合物I具有以下结构之一：
8.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，化合物I具有以下结构之一：
9.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，化合物I具有以下结构：
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【技术特征摘要】
1.一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括：化合物i的在有机溶剂中，与甲醛类试剂，在有机胺盐作用下反应生产化合物ii；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为低级醇溶剂、四氢呋喃、乙腈；优选地，所述有机溶剂为低级醇溶剂；优选地，所述有机溶剂为甲醇或乙醇；更优选地，所述有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲醛类试剂为多聚甲醛或甲醛；优选地，所述甲醛类试剂为多聚甲醛。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机胺盐为甲胺盐酸盐、二甲胺盐酸盐或异丙胺盐酸盐；优选地，所述的有机胺盐为二甲胺盐酸盐。
5.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴宏洲，胡缘，李露霄，许育宪，刘洪斌，
申请(专利权)人：浙江亚瑟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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