【技术实现步骤摘要】
抗cd40l抗体、包含所述抗体的组合物以及使用它们治疗cd40l相关疾病或病症的方法。
技术介绍
1、cd40与它的配体cd40l的相互作用在调控免疫应答方面起关键作用。cd40l与cd40的结合会触发cd40路径的活化，cd40路径的活化使共刺激性分子诸如cd80和cd86上调。单克隆抗体对cd40与cd40l之间的相互作用的阻断已被证明能在各种临床前模型中产生免遭自体免疫性和移植物排斥的保护作用。近来，在小鼠肌萎缩性侧索硬化模型中，针对cd40l的抗体被证明能使疾病发作延迟，并且使从疾病发作算起的存活期延长。(美国专利号8,435,514，据此以引用的方式并入本文)。在早期临床研究中，人源化抗cd40l抗体hu5c8在患有狼疮的患者中以及在患有免疫血小板减少性紫癜的患者中显示出功效。然而，用hu5c8治疗的患者发生血栓栓塞事件使进一步的试验停止。进一步体外和临床前动物研究证实fc与fc受体fcγriia的相互作用引起血小板活化和聚集，从而导致血栓栓塞性事件。此外，已报道fc与补体的结合可降低或阻止对免疫耐受性的诱导。已采用各种途径来降低或消除免疫球蛋白fc区与fcγriia的相互作用，和/或降低或消除与补体的相互作用，包括在fc区中引入一个或多个点突变以制备缺乏fc效应子功能的抗cd40l抗体。其他途径使用缺乏fc区的抗体片段或在fc区中含有多个氨基酸取代的抗体。尽管抗cd40l抗体hu5c8在人患者中显示出功效，但无抗cd40l抗体在售。因此，需要有效且不会引起血小板活化或聚集或不会与补体结合但仍稳定并与cd40l结合的供
技术实现思路
1、本专利技术的新型抗体多肽及其抗原结合片段提供了此类改进的抗cd40l抗体。以下章节仅概述本公开的某些方面，并且在性质上不意图具有限制性。下面更充分描述这些方面和其他方面以及实施方案。本说明书中引用的所有参考文献都据此以引用的方式整体并入本文。在本说明书的明确公开内容与以引用的方式并入的参考文献之间存在分歧的情况下，以本说明书的明确公开内容为准。
2、本专利技术提供了结合人cd40l，并且阻断cd40与cd40l的结合的经分离的、经工程改造的、非天然存在的抗体及其抗原结合片段。抗体及其抗原结合片段被工程改造来具有所需活性和结合。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段被工程改造来相较于一些先前抗cd40l抗体，具有降低的fc效应子功能。如本申请中所公开的抗体及其抗原结合片段可用于治疗涉及cd40l活化的疾病，包括神经变性或神经肌肉疾病或病症、炎症性或免疫疾病或病症以及自体免疫疾病。
3、在一个方面，本公开提供特异性结合cd40l的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)重链可变区(vh)，所述重链可变区包含：i)包含如seq id no:9所示的序列的cdrh1结构域；ii)包含如seq id no:10、11、12、13或14所示的序列的cdrh2结构域；iii)包含如seq id no:15所示的序列的cdrh3结构域；和(b)轻链可变区(vl)，所述轻链可变区包含：i)包含如seq id no:16或17所示的序列的cdrl1结构域；ii)包含如seq id no:18或19所示的序列的cdrl2结构域；和iii)包含如seq id no:20所示的序列的cdrl3结构域。
4、在以上方面的一些实施方案中，本公开提供特异性结合cd40l的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)重链可变区(vh)，所述重链可变区包含：i)由如seq id no:9所示的序列组成的cdrh1结构域；ii)由如seq id no:10、11、12、13或14所示的序列组成的cdrh2结构域；iii)由如seq id no:15所示的序列组成的cdrh3结构域；和(b)轻链可变区(vl)，所述轻链可变区包含：i)由如seq id no:16或17所示的序列组成的cdrl1结构域；ii)由如seq id no:18或19所示的序列组成的cdrl2结构域；和iii)由如seq id no:20所示的序列组成的cdrl3结构域。
5、本公开也提供特异性结合cd40l的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)具有如seq id no:1、2、3或4所示的氨基酸序列的重链可变区(vh)；和(b)具有如seq id no:5、6、7或8所示的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。
6、在一些实施方案中，根据本公开的经分离抗体或其抗原结合片段包含fc区，并且所述fc区已被工程改造来降低或消除一种或多种fc效应子功能。在一些实施方案中，经分离抗体具有igg1同种型，并且重链恒定区包含如seq id no:21所示的氨基酸序列。在另一些其他实施方案中，抗体包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含如seq id no:22所示的氨基酸序列。在又一些其他实施方案中，抗体包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含如seq id no:23所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，抗体包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含如seq id no:24所示的氨基酸序列。
7、本公开的另一方面提供用于治疗患有cd40l相关疾病或病症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本公开的抗体或抗体片段。在另一方面，本公开提供用于抑制受试者中的免疫应答的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本公开的抗体或抗体片段。
8、特别地，本申请涉及以下各项：
9、1.特异性结合cd40l的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：
10、(a)重链可变区(vh)，所述重链可变区包含：
11、i)包含如seq id no:9所示的序列的cdrh1结构域；
12、ii)包含如seq id no:10、11、12、13或14所示的序列的cdrh2结构域；
13、iii)包含如seq id no:15所示的序列的cdrh3结构域；和
14、(b)轻链可变区(vl)，所述轻链可变区包含：
15、i)包含如seq id no:16或17所示的序列的cdrl1结构域；
16、ii)包含如seq id no:18或19所示的序列的cdrl2结构域；
17、iii)包含如seq id no:20所示的序列的cdrl3结构域。
18、2.如第1项所述的经分离抗体或其抗原结合片段，其包含：
19、(a)重链可变区(vh)，所述重链可变区包含：
20、i)包含如seq id no:9所示的序列的cdrh1结构域；
21、ii)包含如seq id no:10所示的序列的cdrh2结构域；
22、iii)包含如seq id no:15所示的序列的cdrh3结构域；和
23、(b)轻链可变区(vl)，所述轻链可变区包含：
24、i)包含如seq id no:16所示的序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种特异性结合CD40L的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含：
2.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其包含：
3.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其包含：
4.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含Fc区，并且所述Fc区被工程改造来降低或消除一种或多种Fc效应子功能。
5.根据权利要求4所述的抗体或其片段，其中所述一种或多种Fc效应子功能是FcR结合或补体结合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体为IgG1同种型，并且其中重链恒定区包含与SEQ ID NO:21所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与SEQ ID NO:22所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与SEQ ID NO:23所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列
9.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与SEQ ID NO:24所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体进一步包含轻链恒定区，其中所述轻链恒定区包含与SEQ ID NO:25所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:43所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与SEQ ID NO:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:47所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与SEQ ID NO:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:51所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与SEQ ID NO:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与SEQ IDNO:55所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与SEQ ID NO:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或其片段在制备用于治疗神经变性或神经肌肉疾病或病症；炎症性或免疫疾病或病症；自体免疫疾病，或免疫应答的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症是选自以下的自体免疫疾病：全身性红斑狼疮、1型糖尿病、重症肌无力、牛皮癣、阿狄森氏病、克罗恩氏病、葡萄膜炎、多发性硬化症、溶血性贫血、炎症性肠病、免疫血小板减少性紫癜、格雷福斯病和类风湿性关节炎。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病或病症是选自以下的神经变性病症或神经肌肉病症：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、多灶性运动神经病变、原发性侧索硬化、脊髓性肌肉萎缩、肯尼迪氏病或脊髓小脑共济失调。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症是肌萎缩性侧索硬化。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或其片段在制备用于抑制受试者中的免疫应答的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述免疫应答是移植物抗宿主疾病或器官移植排斥。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的用途，其中所述药物进一步包含另一治疗剂。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述药物进一步包含阻断CD28与CD86之间或CD28与CD80之间的相互作用的化合物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述阻断CD28与CD86之间或CD28与CD80之间的相互作用的化合物是CTLA4-Ig融合蛋白，或者所述阻断CD28与CD86之间或CD28与CD80之间的相互作用的化合物是阿巴西普或贝拉西普或加利昔单抗。
...【技术特征摘要】
1.一种特异性结合cd40l的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含：
2.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其包含：
3.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其包含：
4.根据权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含fc区，并且所述fc区被工程改造来降低或消除一种或多种fc效应子功能。
5.根据权利要求4所述的抗体或其片段，其中所述一种或多种fc效应子功能是fcr结合或补体结合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体为igg1同种型，并且其中重链恒定区包含与seq id no:21所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与seq id no:22所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与seq id no:23所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其进一步包含重链恒定区，其中所述重链恒定区包含与seq id no:24所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体进一步包含轻链恒定区，其中所述轻链恒定区包含与seq id no:25所示的序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与seq idno:43所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与seq id no:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含具有与seq idno:47所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的重链和具有与seq id no:38所示的序列至少90％相同的氨基酸序列的轻链。
13.根据权利要求1-5中任一项所...
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