【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学合成，尤其涉及一种阿戈美拉汀中间体的连续流制备方法。
技术介绍
1、随着国家对安全生产日益提高的要求和监管，医药和精细化工行业采用传统的间歇式高压釜进行氢化还原反应面临着越来越多的安全挑战。因此，医药和精细化工行业迫切的需要用连续式的氢化还原工艺替换原有的间歇式氢化还原工艺。
2、阿戈美拉汀，中文名：n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如下所示：
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4、阿戈美拉汀(agomelatine)，是法国施维雅药厂研发的一种5-ht2c拮抗剂、mtnr1a激动剂和mtnr1b激动剂，用于治疗重度抑郁症。2009年2月获得欧洲药品管理局ema批准上市，商品名thymanax。2011年4月国家药监局批准进口申请，商品名维度新。阿戈美拉汀主要通过对褪黑素受体mt1、mt2的激动及对5-ht2c拮抗的协同作用，使患者紊乱的生物节律恢复正常，进而发挥抗抑郁效应。视交叉上核(scn)为生物节律系统的调节中枢，分布着丰富的mt1、mt2和5-ht2c受体。阿戈美拉汀通过对褪黑激素受体的激动作用，增加褪黑素的分泌，刺激mt1、mt2受体，通过褪黑素受体后信号通路的作用调节生物节律，可使紊乱的生物节律恢复正常。阿戈美拉汀与5-ht2c受体结合部位集中于大脑海马、杏仁核及前额叶皮质，对其拮抗作用可阻止光刺激对褪黑素合成的抑制，提高前额叶的da水平，还可加快蓝斑核肾上腺素的分泌水平，还可促进神经的再生长，使脑垂体分泌更多镇定性激素，有效地发挥抗抑郁作用。因此，阿戈美拉汀的新合成
5、在欧洲专利ep0447285b1和美国专利us5194614a中报道了一种阿戈美拉汀的制备方法：以7-甲氧基四氢萘酮(ⅳ)与溴乙酸乙酯经reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(ⅵ)，之后再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原制得中间体(ⅲ)，最后乙酰化制得阿戈美拉汀(ⅰ)。如下式所示：
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7、在国外专利ep1564202b1/us20050182276a1中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘满酮(ⅳ)为起始原料的新的合成方法，即7-甲氧基-1-萘满酮(ⅳ)与氰乙酸在苄胺和庚酸存在下直接缩合制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(ⅹ)，然后以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体、5％钯碳为催化剂在甲苯中回流脱氢反应得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(ⅱ)；再在含氨的乙醇介质中和雷尼镍存在的条件下40℃加氢还原反应、于乙酸乙酯溶液中与盐酸反应成盐酸盐即(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(ⅲ)；最后在乙酸钠和乙酐的作用下乙酰化反应得到阿戈美拉汀(ⅰ)。如下式所示：
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9、在国外专利wo2011/006387a1中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘满酮(ⅳ)与乙腈在正丁基锂的作用氰基化下制得2-(1,2,3,4-四氢-1-羟基-7-甲氧基-1-萘基)乙腈(ⅵ)；然后在ddq催化下常温芳构脱氢反应，生成2-(3,4-二氢-1-羟基-7-甲氧基-1-萘基)乙腈(ⅻ)；再在酸性介质(tsoh)中经回流反应脱水得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(ⅱ)；最后以四氢呋喃为反应溶剂，先雷尼镍加氢还原得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(ⅲ)，再与乙酐酰化反应得到阿戈美拉汀(ⅰ)。如下式所示：
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11、在中国专利cn101638376b中报道了合成阿戈美拉汀的另一种制备方法：以7-甲氧基-1-萘乙醇(xiii)为起始原料，在非质子溶剂和碱性条件下与苯磺酰氯磺酰化反应得到7-甲氧基-1-萘乙基苯磺酸酯(xiv)；然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐在极性非质子溶剂(dmf、乙腈)中回流反应得n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基邻苯二甲酰亚胺(xv)；再在碱存在下回流水解后与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(ⅲ)；最后乙酰化反应得到阿戈美拉汀(ⅰ)。
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13、但是，上述现有的方法均存在不足之处，例如，需要高温高压的反应条件，昂贵的设备，并且反应收率较低，不利于大规模工业化生产。
14、因此，如何提供一种反应时间短，产物收率高，反应物转化率高的阿戈美拉汀中间体的合成方法成为了本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种阿戈美拉汀中间体的连续流制备方法。其目的是解决现有阿戈美拉汀中间体合成方法所存在的反应条件苛刻，产物收率低等技术问题。
2、为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种阿戈美拉汀中间体的连续流制备方法，包括以下步骤：
4、将物料一、物料二和物料三混合后进行反应即得阿戈美拉汀中间体；
5、所述物料一包括(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、缚酸剂和溶剂；所述物料二包括氢气；所述物料三包括载体催化剂；
6、所述反应为连续流反应。
7、进一步的，所述阿戈美拉汀中间体为2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，其结构式如下：
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9、进一步的，所述反应的温度为50～120℃，反应的时间为60～1800s，反应的压力为10～60bar。
10、进一步的，所述载体催化剂中，催化剂占载体催化剂总质量的10～85％。
11、进一步的，所述催化剂包括钯、铂、钌、铑、钴和镍中的一种或几种；所述载体包括氧化铝、活性炭或氧化硅。
12、进一步的，所述缚酸剂包括三乙胺、氨水和吡啶中的一种或几种；所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和水中的一种或几种。
13、进一步的，所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、缚酸剂和溶剂的质量比为1：0.5～5：1～30。
14、进一步的，所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与催化剂为质量比为1：0.05～1。
15、进一步的，所述物料一的流速为0.5～100ml/min，物料二的流速≤8l/min。
16、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
17、采用连续流氢化反应装置构建了一个完整的气-液-固(催化剂)三相反应系统，所需装置占地面积小，单位空间产量大，安全系数升高，降低了氢化反应的安全隐患。该工艺反应时间短(从间歇式压力氢化反应釜反应的5～48小时，缩短至60至1800s)，反应持液体积小，无放大效应，本质上改变了反应的安全性；反应液中产物纯度在90％以上；反应液经催化剂分离、浓缩、酸化、有机溶剂洗涤萃取、碱化、有机溶剂萃取、酸化结晶、过滤干燥等后处理步骤得到的目标产物的摩尔收率在90％以上，产品纯度在99.0％以上，适用于工业化生产。
18、本专利技术利用了微反应器混合高效和优异的传质传热性能，强化了反应过程中的相间传质和移热能力，可以显著减小反应器体积，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿戈美拉汀中间体的连续流制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的连续流制备方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀中间体为2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，其结构式如下：
3.根据权利要求2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述反应的温度为50～120℃，反应的时间为60～1800s，反应的压力为10～60bar。
4.根据权利要求1～3任一项所述的连续流制备方法，其特征在于，所述载体催化剂中，催化剂占载体催化剂总质量的10～85％。
5.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，所述催化剂包含钯、铂、钌、铑、钴和镍中的一种或几种；所述载体包含氧化铝、活性炭或氧化硅。
6.根据权利要求2、3或5所述的连续流制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、氨水和吡啶中的一种或几种；所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和水中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的连续流制备方法，其特征在于，所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、缚酸剂和溶剂的质量比为1：0.5～5：1～30
8.根据权利要求5或7所述的连续流制备方法，其特征在于，所述(7-甲氧基-1-萘基)乙腈与催化剂为质量比为1：0.05～1。
9.根据权利要求9所述的连续流制备方法，其特征在于，所述物料一的流速为0.5～100mL/min，物料二的流速≤8L/min。
...【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀中间体的连续流制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的连续流制备方法，其特征在于，所述阿戈美拉汀中间体为2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺，其结构式如下：
3.根据权利要求2所述的连续流制备方法，其特征在于，所述反应的温度为50～120℃，反应的时间为60～1800s，反应的压力为10～60bar。
4.根据权利要求1～3任一项所述的连续流制备方法，其特征在于，所述载体催化剂中，催化剂占载体催化剂总质量的10～85％。
5.根据权利要求4所述的连续流制备方法，其特征在于，所述催化剂包含钯、铂、钌、铑、钴和镍中的一种或几种；所述载体包含氧化铝、活性...
【专利技术属性】
技术研发人员：周雨声，张素嘉，卜永海，丁屏，戴红婷，唐祁匀，
申请(专利权)人：江苏威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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