一种核苷类抗生素A201、制备方法及其应用技术

本申请涉及一种核苷类抗生素A201、制备方法及其应用，所述制备方法包括如下步骤：取D

【技术实现步骤摘要】
一种核苷类抗生素A201、制备方法及其应用


[0001]本申请属于药物化学领域，具体涉及一种核苷类抗生素A201的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]经研究发现，A201系列化合物是分离自卷曲链霉菌(Streptomyces Capreolus)的一类核苷类抗生素。其中，A201A和A201E被发现对革兰阳性及大多数革兰阴性厌氧菌具有极高的抑制活性。目前，为了应对日益严重的抗生素耐药性，人类急需发展新型抗生素从而有效控制ESKAPE超级细菌。其中，A201家族化合物以其独特的作用机制引起了药物化学家的广泛关注。基于其化学结构的研究和改造，有望改善抗菌活性，寻找到新型的对抗耐药菌的抗生素。在A201家族化合物中，A201A和A201E的结构先后被研究人员获得确认。目前鉴于A201家族化合物结构的复杂性，仅有相关研究者报道了A201A的全合成反应。然而，该合成方法步骤较长，且关键偶联反应的选择性不高。而对于A201D和A201E的合成目前尚无研究报道。

技术实现思路

[0003]本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种核苷类抗生素A201的制备方法及其应用，该种核苷类抗生素A201的制备方法，其合成路线同时具有立体控制专一性和优良的区域选择性的双重优点，并且原料相对便宜、操作过程简单、成本可控。该合成路线可广泛应用于基于A201结构的各种衍生物的合成，帮助进一步阐明A201家族抗生素的作用模式，开发出新型抗菌药物，解决临床未满足的需求。
[0004]根据本申请的第一方面，提供一种核苷类抗生素A201的制备方法，包括以下步骤：
[0005]取D
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半乳糖作为原料备用；
[0006]通过氧化态迁移反应，获得呋喃型半乳糖供体；
[0007]将所述呋喃型半乳糖供体经过反应获得喹哪啶酰基保护的糖供体化合物；
[0008]将所述喹哪啶酰基保护的糖供体化合物进行糖苷化反应，获得1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架；
[0009]将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架通过反应获得核苷类抗生素A201。
[0010]根据本申请实施例的核苷类抗生素A201的制备方法，至少具有如下有益效果：该合成方法所使用的原料为D
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半乳糖，属于相对便宜的原材料，且操作过程相对简单，成本也可控。而关键结构的构建可实现高立体及区域选择性(具体反应过程中进行体现)，可有效提高合成效率。
[0011]根据本申请的一些实施例，获得的所述核苷类抗生素A201包括A201A、A201D和A201E中的至少一种。
[0012]可以理解的是，根据本申请的制备方法，合成A201A步骤相对减少，合成产物具有高立体及区域选择性，可有效提高合成效率。而A201D和A201E和合成为首次报道，实现了
A201化合物家族重要产物的合成，将极大地推动该领域的化学和生物学研究。
[0013]根据本申请的一些实施例，所述氧化态迁移反应，包括如下步骤：
[0014]取D
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半乳糖及碳酸氢钠溶解于溶剂中，加入溴素进行浓缩，得到粗产品；
[0015]将所述粗产品溶解于溶剂中，并加入2,2
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二甲氧基缩丙酮和对甲基苯磺酸进行反应，经过处理后获得醇类化合物；
[0016]将所述醇类化合物加入草酰氯和二甲基亚砜的有机溶液中，低温下搅拌，然后加入三乙胺，升温后加入饱和氯化铵进行淬灭反应，经过处理后得到醛类粗产物；
[0017]将所述醛类粗产物溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸，升温反应获得三醇粗产物；
[0018]将所述三醇粗产物溶于低温酸溶液中，升至室温继续反应，反应结束后冷却至零度，并进行稀释，将有机相干燥、过滤、浓缩并进行柱层析，获得所述呋喃型半乳糖供体。
[0019]可以理解的是，采用氧化态迁移反应，可通过从成本较低的D
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半乳糖出发，将1位醛氧化成酯，选择性的保护2,3,4,5位羟基，然后将6位羟基氧化成醛，酸化脱除保护基进而形成呋喃环，从而实现C1
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C6氧化态的头尾转换，制备出稀缺的L
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呋喃型半乳糖供体。
[0020]根据本申请的一些实施例，所述糖苷化反应，包括如下步骤：
[0021]将喹哪啶酰基保护的糖供体化合物与酚类物质溶于有机溶剂中，加入活化分子筛搅拌，然后冷却，再加入NIS(N
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碘代丁二酰亚胺)、三氟甲磺酸，室温下进行反应，反应结束后用三乙胺进行淬灭反应，经过处理后，进行柱层析得到所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架。
[0022]可以理解的是，该糖苷化反应属于远程氢键导向类型的糖苷化反应，其中，喹哪啶酰基保护的糖供体化合物中的喹啉N通过与酚类物质中的羟基形成氢键作用，引导羟基从α面进攻糖环端基，从而高立体选择性地得到β糖苷(唯一产物)。而相关技术中获得的结果为β/α＝10:1。
[0023]根据本申请的一些实施例，将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架通过反应获得核苷类抗生素A201中，所述反应包括酰胺化步骤及水相糖苷化步骤，其中，所述酰胺化步骤包括如下过程：
[0024]将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架和Pd(PPh3)4溶于有机溶剂中，在低温下加入PhSiH3，然后室温下进行反应，反应结束后淬灭并进行处理后浓缩得到苯丙烯酸，将苯丙烯酸和3'
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氨基核苷化合物溶于有机溶剂中，加入HATU(缩合剂，2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸酯)和三乙胺，将反应体系淬灭、萃取后进行处理，然后进行柱层析得到以下式(A)所示的化合物；
[0025][0026]所述水相糖苷化步骤包括如下过程：
[0027]取由所述式(A)的化合物经过反应生成的抗生素A201D，制备二氧六环
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水溶液后加入碱性溶液和氟供体，搅拌后，将有机相进行浓缩、柱层析后，获得抗生素A201A；
[0028]和/或，
[0029]所述水相糖苷化包括如下过程：
[0030]取由1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架经过反应生成的四醇化合物，制备二氧六环
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水溶液后加入碱性溶液和氟供体，搅拌后，将有机相浓缩、柱层析后，获得抗生素A201E。
[0031]可以理解的是，上述水相糖苷化步骤，在碱性条件下进行，可以有效避免酸敏感中间体及产物的降解。
[0032]根据本申请的一些实施例，将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架通过反应获得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核苷类抗生素A201的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：取D
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半乳糖作为原料备用；通过氧化态迁移反应，获得呋喃型半乳糖供体；将所述呋喃型半乳糖供体经过反应获得喹哪啶酰基保护的糖供体化合物；将所述喹哪啶酰基保护的糖供体化合物进行糖苷化反应，获得1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架；将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架通过反应获得核苷类抗生素A201。2.根据权利要求1所述的核苷类抗生素A201的制备方法，其特征在于，获得的所述核苷类抗生素A201包括A201A、A201D和A201E中的至少一种。3.根据权利要求1所述的核苷类抗生素A201的制备方法，其特征在于，所述氧化态迁移反应，包括如下步骤：取D
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半乳糖及碳酸氢钠溶解于溶剂中，加入溴素进行浓缩，得到粗产品；将所述粗产品溶解于溶剂中，并加入2,2
‑
二甲氧基缩丙酮和对甲基苯磺酸进行反应，经过处理后获得醇类化合物；将所述醇类化合物加入草酰氯和二甲基亚砜的有机溶液中，低温下搅拌，然后加入三乙胺，升温后加入饱和氯化铵进行淬灭反应，经过处理后得到醛类粗产物；将所述醛类粗产物溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸，升温反应获得三醇粗产物；将所述三醇粗产物溶于低温酸溶液中，升至室温继续反应，反应结束后冷却至零度，并进行稀释，将有机相干燥、过滤、浓缩并进行柱层析，获得所述呋喃型半乳糖供体。4.根据权利要求1所述的核苷类抗生素A201的制备方法，其特征在于，所述糖苷化反应，包括如下步骤：将喹哪啶酰基保护的糖供体化合物与酚类物质溶于有机溶剂中，加入活化分子筛搅拌，然后冷却，再加入NIS、三氟甲磺酸，室温下进行反应，反应结束后用三乙胺进行淬灭反应，经过处理后，进行柱层析得到所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架。5.根据权利要求1所述的核苷类抗生素A201的制备方法，其特征在于，将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架通过反应获得核苷类抗生素A201中，所述反应包括酰胺化步骤及水相糖苷化步骤，其中，所述酰胺化步骤包括如下过程：将所述1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架和Pd(PPh3)4溶于有机溶剂中，在低温下加入PhSiH3，然后室温下进行反应，反应结束后淬灭并进行处理后浓缩得到苯丙烯酸，将苯丙烯酸和3'
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氨基核苷化合物溶于有机溶剂中，加入HATU和三乙胺，将反应体系淬灭、萃取后进行处理，然后进行柱层析得到以下式(A)所示的化合物；所述水相糖苷化步骤包括如下过程：
取由所述式(A)的化合物经过反应生成的抗生素A201D，制备二氧六环
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水溶液后加入碱性溶液和氟供体，搅拌后，将有机相进行浓缩、柱层析后，获得抗生素A201A；和/或，所述水相糖苷化包括如下过程：取由1,2
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顺式L
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呋喃半乳糖骨架经过反应生成的四醇化合物，制备二氧六环
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水溶液后加入碱性溶液和氟供体，搅拌后，将有机相浓缩、柱层析后，获得抗生素A201E。...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海盛，王晓磊，王宇航，
申请(专利权)人：思合基因北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：