一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体技术领域，尤其是一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其合成

【技术实现步骤摘要】
一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体领域为一种用于HCV治疗的嘌呤核苷酸中间体的制备方法。
技术介绍
丙型肝炎(HCV)是一种RNA单链病毒，并且是丙型肝炎病毒属的成员。据估计，75％的所有肝病病例是由HCV引起的。HCV感染可导致肝硬化和肝癌，如果保持发展，可导致需要肝移植的肝衰竭。全世界约有7100万人患有慢性HCV感染，并且每年约有399,000人死于HCV，主要死于肝硬化和肝细胞性癌症。((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯，是阿堤亚制药公司在研药品。该药品是一种新型氨基磷酸酯前药，对HCV具有强大的体外活性，能显著地缩短治疗持续时间和提高顺应性和SVR速率。目前，原研厂家阿堤亚制药公司的专利US20160257706A1采用的路线如下：该路线先采用加成后甲胺化并脱保护，收率分别为57％、84％，收率较低，且后处理需要通过柱纯化，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应温和、收率和纯度较高且适合工业生产的嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其结构式为为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其合成路线如下：其中X为Cl、Br、I；具体包括以下步骤：(1)将原料化合物V与二氯亚砜/双氧水反应体系进行氯化反应，得到化合物IV；(2)将化合物IV与甲胺进行反应，反应完毕冷却后加入碱，过滤，得到化合物III。(3)将化合物III与化合物II在催化剂存在的条件下进行反应，得到化合物I。进一步的，所述步骤(1)中，化合物V、二氯亚砜和双氧水的摩尔比为1：(1～1.4)：(1.2～1.5)。进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为20～50℃。进一步的，所述步骤(2)中，所用碱为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺中的的至少一种。进一步的，所述步骤(2)中，所用溶剂为二氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。进一步的，所述步骤(2)中，化合物IV、甲胺和碱的摩尔比为1：(1.3～2)：(1～2)。进一步的，所述步骤(3)中，所用催化剂为四氯化锡。进一步的，所述步骤(3)中，所用溶剂为氯苯、邻二氯苯、对二氯苯中的至少一种。进一步的，所述步骤(3)中，化合物II、化合物III和四氯化锡的摩尔比为1：(1.1～1.4)：(1.5～1.9)。进一步的，所述步骤(3)中，反应温度为50～90℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术对嘌呤核苷酸中间体的合成路线进行了改进，该方法先甲胺化，再加成脱保护，反应条件温和，操作简单，且收率和纯度都较高，适合工业化大规模生产。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，具体步骤为：(1)化合物IV的合成向反应器中加入化合物V(50g，0.33mol)、二氯亚砜(47.6g，0.4mol)，控制温度在40℃，缓慢滴加30％双氧水46.8g，滴加结束后保温3小时，冷却至20℃，用2.5M液碱中和pH6～7.5，抽滤，烘干，得化合物IV(52.6g，0.31mol)，收率94％，纯度99.4％。(2)化合物III的合成向反应器中加入化合物IV(20g，0.12mol)、甲胺(7.1g，0.23mol)和乙醇(100mL)，将该混合物加热至110℃反应l0h，冰浴冷却下加入碳酸钾(18g，0.13mol)，搅拌2h后过滤，滤液浓缩至有固体析出，冰箱静置过夜。过滤，滤饼用甲醇重结晶，得化合物III(18.7g，0.114mol)，收率95％，纯度99.6％。(3)化合物I的合成将化合物II(19.6g，50mmol)，溶解到200mL氯苯中，加入化合物III(9.8g，60mmol)和四氯化锡(22.1g，85mmol)，控制温度在75℃下反应。TLC点板监测，原料完全反应。缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(45mmol)的水溶液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100mL水和100mL醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150mL甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400mL(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物I(14.4g，46mmol)，收率92％，纯度99.1％。实施例2一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，具体步骤为：(1)化合物IV的合成向反应器中加入化合物V(50g，0.33mol)、二氯亚砜(41.6g，0.35mol)，控制温度在50℃，缓慢滴加30％双氧水54.2g，滴加结束后保温3小时，冷却至20℃，用2.5M液碱中和pH6～7.5，抽滤，烘干，得化合物IV(51.5g，0.304mol)，收率92％，纯度99.5％。(2)化合物III的合成向反应器中加入化合物IV(20g，0.12mol)、甲胺(5g，0.16mol)和N-甲基吡咯烷酮(100mL)，将该混合物加热至110℃反应l0h，冰浴冷却下加入三乙胺(22.3g，0.22mol)，搅拌2h后过滤，滤液浓缩至有固体析出，冰箱静置过夜。过滤，滤饼用甲醇重结晶，得化合物III(18g，0.11mol)，收率92％，纯度99.3％。(3)化合物I的合成将化合物II(21.9g，50mmol)，溶解到200mL对二氯苯中，加入化合物III(9g，55mmol)和四氯化锡(24.7g，95mmol)，控制温度在50℃下反应。TLC点板监测，原料完全反应。缓慢降至18～25℃，向体系中滴加醋酸(45mmol)的水溶液，于22℃下搅拌1h，过滤。向滤液中加入100mL水和100mL醋酸，30℃下搅拌20min，分液，有机相用150mL甲醇稀释，常压下蒸馏滤液，不断补充甲醇，控制体系体积为400mL(除尽氯苯)，体系呈悬浮状态。将悬浮体系降温至20℃，搅拌2h，有大量晶体析出，抽滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，55℃真空干燥3h，得到化合物I(14g，45mmol)，收率90％，纯度99.2％。实施例3一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，具体步骤为：(1)化合物IV的合成向反应器中加入化合物V(50g，0.33mol)、二氯亚砜(54.7g，0.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其特征在于：所述嘌呤核苷酸中间体的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其特征在于：所述嘌呤核苷酸中间体的结构式为其合成路线如下：



其中X为Cl、Br或I；
具体包括以下步骤：
(1)将原料化合物V与二氯亚砜/双氧水反应体系进行氯化反应，得到化合物IV；
(2)将化合物IV与甲胺进行反应，反应完毕冷却后加入碱，过滤，得到化合物III；
(3)将化合物III与化合物II在催化剂存在的条件下进行反应，得到化合物I，即所述嘌呤核苷酸中间体。


2.根据权利要求1所述的嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物V、二氯亚砜和双氧水的摩尔比为1：(1～1.4)：(1.2～1.5)。


3.根据权利要求1所述的嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为20～50℃。


4.根据权利要求1所述的嘌呤核苷酸中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所用碱为碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺中的至少一种。

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【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，叶金星，陈本顺，徐春涛，邱磊，李大伟，孙伟振，程瑞华，万新强，江涛，朱萍，许鹏，
申请(专利权)人：南京欧信医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32