一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法，通过提供新的合成路径，即以化合物III为原料，与烷基溴或烷基碘反应得到化合物II；再与酰氟利用连续流微通道反应器反应得到目标产物化合物I，实现了微通道反应器在阿兹夫定中间体制备中的应用。通过微通道反应器进行连续流动型反应，可以准确控制反应时间和反应温度，有效解决了现有技术中各反应步骤中反应时间长，副产物多，反应温度过高，对设备要求高、收率和纯度低等难题。低等难题。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成
，更为具体的说是涉及一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法。

技术介绍

[0002]阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授专利技术，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
[0003]在合成阿兹夫定化合物的工艺中有一个重要的中间体化合物，就是2
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脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
‑
阿拉伯呋喃糖。该化合物的化学结构式如下：
[0004][0005]目前现有技术中合成2
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脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
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阿拉伯呋喃糖的方法是以化合物I为原料，通过将2位的羟基进行氟代后制备而成，该过程可以表示为：
[0006][0007]在该过程中不可避免会使用氟代试剂，譬如在CN 101531695所公开的技术方案中就使用HF或四丁基氟化铵两种氟代试剂。这两种氟代试剂都有毒性，特别是HF常压下为气体，有剧毒，而且具有强腐蚀性。
[0008]专利CN101555267中公开了另一个2
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脱氧
‑2‑
氟
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1,3,5
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三苯甲酰基
‑
α
‑
D
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阿拉伯呋喃糖的合成方法，在该方法中采用DAST(二乙胺基三氟化硫)作为氟代试剂对2位的羟基进行氟代。该氟代试剂为液态，极不稳定，遇水分解，放出大量剧毒的二氧化硫和HF气体，环境污染严重，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温，极易发生爆炸。
[0009]因此，在2
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脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
‑
阿拉伯呋喃糖的合成中就出现对设备要求高、工业化难度大、设备易被腐蚀损坏、生产成本高等问题。
[0010]微通道反应器具有高比表面积和富有规律的层流特征，反应物在微通道反应器内反应时，能够连续不断参与后续反应，从而获得高效时空产率。同时，相比于传统的制备工艺，微通道反应器还具有传质速率快、停留时间短，重复性好，便于自动化控制等优势。
[0011]目前，在阿兹夫定中间体2
‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
1,3,5
‑
三苯甲酰基
‑
α
‑
D
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阿拉伯呋喃糖的现有制备工艺中尚未看到有采用微通道反应器的技术方案。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种阿兹夫定中间体的新的制备方法，从而能够实现阿兹夫定中间体合成工艺在成本、收率、安全性以及环境友好性中的改善。
[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法，所述方法包括以下步骤：
[0014](1)将化合物II与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料A；
[0015](2)将酰氟与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料B；
[0016](3)将三氟化硼配位化合物与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料C；
[0017](4)将物料A、物料B和物料C分别通过进料管道输送至微通道反应器中，各进料管道上分别设置有计量泵，通过计量泵控制各物料的流速，其中物料A的流速控制为7.5ml/min，物料B的流速控制为3ml/min，物料C的流速控制为1.5ml/min，物料A、物料B和物料C同步进入微通道反应器中进行混合反应，混合温度由外部换热器控制在反应温度为
‑
20～20℃之间，反应停留时间控制在20～200s；
[0018](5)将反应后得到的混合物导流入装有水的分层器中，待分层后，取有机层，并进一步干燥、精馏得到化合物I；
[0019]其中化合物Ⅱ和化合物Ⅰ如下，
[0020][0021]其中R为甲基或乙基。
[0022]进一步优选地，所述化合物Ⅱ是化合物III、氢氧化钾与烷基溴或烷基碘在有机溶剂存在下化学反应制备而成，所述氢氧化钾为固体氢氧化钾；
[0023]其中化合物Ⅲ如下：
[0024][0025]进一步优选地，所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物。
[0026]进一步优选地，所述化合物II与三氟化硼四氢呋喃配位化合物的摩尔比为1:0.1～0.3。
[0027]进一步优选地，所述烃系溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷和甲基环戊烷中的一种。
[0028]进一步优选地，所述酰氟为乙酰氟或丙酰氟。
[0029]进一步优选地，所述化合物II与酰氟的摩尔比为1:1～2。
[0030]进一步优选地，反应温度包括但不局限于
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20℃、
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，在一种优选方案中，反应温度为
‑
10℃。
[0031]进一步优选地，反应停留时间包括但不局限于20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、110s、120s、130s、140s、150s、160s、170s、180s、190s或200s，在一种优选方案中，反应时间为120s。
[0032]进一步优选地，所述烷基溴或烷基碘为溴乙烷或碘甲烷。
[0033]进一步优选地，所述化合物III、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。
[0034]进一步优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
[0035]进一步优选地，反应温度为40～100℃，包括但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，在一种优选方案中，反应温度为80℃。
[0036]进一步优选地，反应时间为4～12h，包括但不局限于4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，在一种优选方案中，反应时间为7h。
[0037]本专利技术通过提供新的合成路径，即以化合物III为原料，与烷基溴或烷基碘反应得到化合物II；再与酰氟利用连续流微通道反应器反应得到目标产物化合物I，实现了微通道反应器在阿兹夫定中间体制备中的应用。通过微通道反应器进行连续流动型反应，在微通道反应器中停留的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)将化合物II与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料A；(2)将酰氟与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料B；(3)将三氟化硼配位化合物与烃系溶剂混合，搅拌均匀，形成物料C；(4)将物料A、物料B和物料C分别通过进料管道输送至微通道反应器中，各进料管道上分别设置有计量泵，通过计量泵控制各物料的流速，其中物料A的流速控制为7.5ml/min，物料B的流速控制为3ml/min，物料C的流速控制为1.5ml/min，物料A、物料B和物料C同步进入微通道反应器中进行混合反应，混合温度由外部换热器控制在反应温度为
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20～20℃之间，反应停留时间控制在20～200s；(5)将反应后得到的混合物导流入装有水的分层器中，待分层后，取有机层，并进一步干燥、精馏得到化合物I；其中化合物Ⅱ和化合物Ⅰ如下，其中R为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ是化合物III、氢氧化钾与烷基溴或烷基碘在有机溶剂存在下化学反应制备而成，所述氢氧化钾为固体氢氧化钾；其中化合物Ⅲ如下：3.根据权利要求1所述的微通道反应器制备阿兹夫定中间体的方法，其特征在于：所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，朱萍，石利平，李大伟，徐秋斌，黄新明，
申请(专利权)人：南京欧信医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：