阿兹夫定关键中间体1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖制备方法技术

本发明专利技术公开了阿兹夫定关键中间体1

【技术实现步骤摘要】
阿兹夫定关键中间体1
‑
乙酰氧基
‑
2,3,5
‑
三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
‑
呋喃核糖制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成与医药
，具体涉及阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
‑
2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
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呋喃核糖制备方法。

技术介绍

[0002]1‑
乙酰氧基
‑
2,3,5
‑
三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
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呋喃核糖是合成阿兹夫定的关键中间体。因此，探索一种能快速、高收率、高纯度的合成1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖至关重要。
[0003][0004]已报道的合成1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖的方法如下：李俊等在专利技术专利(201810789462.4)中采用腺苷为起始原料，通过苯甲酰化反应和酰化反应两步合成了目标产物，其中酰化反应采用对甲苯磺酸为催化剂，目标产物收率不高(70％)。目前，尚无报道其他合成目标产物的方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
‑
2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖制备方法，以解决现有技术中合成中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖的方法收率较低、纯度较低的问题，本专利技术提供了一种工艺简单、生产周期短、适合工业化生产的合成方法，提高了目标产物1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖的收率和纯度，加快了反应进程。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供了阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
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呋喃核糖制备方法，包括以下步骤：
[0007]步骤S1：酯化反应：在反应瓶中加入D
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核糖、甲醇和酸性催化剂，室温保温反应8～12小时；反应完毕加入碱调节体系pH＝7，浓缩甲醇后得浓缩物1，无需进一步纯化；
[0008]步骤S2：苯甲酰化反应：在反应瓶中加入步骤S1得到的浓缩物1，加入溶剂、缚酸剂和催化剂，于10～15℃滴加苯甲酰氯，滴毕保温反应8～12小时；反应完毕加入水，萃取分层，水相反萃一次，合并有机相，分别用20％碳酸钠水溶液、水洗涤，有机相浓缩得到浓缩物
2，无需进一步纯化；
[0009]步骤S3：酰化反应：将步骤S2得到的浓缩物2加入反应瓶，加入冰醋酸，控制瓶内温度5～10℃滴加醋酸酐，滴毕保温反应5～8小时，监控至原料反应完全后滴加水，滴加过程控制内温10～15度，继续搅拌半小时至析料完全；过滤，滤饼用水洗至母液pH＝6，再用溶剂漂洗产品，得到中间体，无需进一步精制。目标产物中间体的纯度在99.0～99.5％，收率在81.2～85.7％。
[0010]优选的，步骤S1中的酸性催化剂为硫酸或盐酸。
[0011]优选的，步骤S1中的碱为三乙胺、碳酸钠或者碳酸钾。
[0012]优选的，步骤S1中的甲醇和D
‑
核糖的质量比为(5～8)：1，酸性催化剂和D
‑
核糖的摩尔比为(0.1～0.2)：1。
[0013]优选的，步骤S2中的溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
[0014]优选的，步骤S2中的溶剂和浓缩物1的质量比为(6～10):1，浓缩物1和催化剂摩尔比为1：(0.05～0.2)，浓缩物1和苯甲酰氯摩尔比为1：(3～3.5)，浓缩物1和缚酸剂摩尔比为1：(3～3.5)。
[0015]优选的，步骤S2中的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺，催化剂为吡啶或4
‑
二甲氨基吡啶。
[0016]优选的，步骤S3中的浓缩物2和醋酸酐的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
[0017]优选的，步骤S3的浓缩物2和冰醋酸的质量比为1：(5～8)。
[0018]优选的，步骤S3中的漂洗溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0019]本专利技术合成中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖的反应方程式如下：
[0020]步骤S1：
[0021][0022]步骤S2：
[0023][0024]步骤S3：
[0025][0026]因此，本专利技术采用上述结构的阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖制备方法，具有以下优点和有益效果：
[0027]1、以工业化的D
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核糖为起始物料，经过酯化反应、苯甲酰化反应和酰化反应三步合成目标产物，每一步骤无需纯化或精制，直接用于下一步反应，第三步粗品仅通过溶剂漂洗即可达到99.0～99.5％的纯度，产品收率高，纯度好。
[0028]2、操作过程简单，设备、原料造价低，生产周期短，产能大，适宜工业化生产，能更好的满足阿兹夫定中间体产能的需求。
[0029]下面通过实施例，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
[0030]以下将对本专利技术进行进一步的描述，需要说明的是，本实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术并不限于本实施例。
[0031]实施例1
[0032]阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖制备方法，包括以下步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
‑
三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
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呋喃核糖制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1：酯化反应：在反应瓶中加入D
‑
核糖、甲醇和酸性催化剂，室温保温反应8～12小时；反应完毕加入碱调节体系pH＝7，浓缩甲醇后得浓缩物1；步骤S2：苯甲酰化反应：在反应瓶中加入步骤S1得到的浓缩物1，加入溶剂、缚酸剂和催化剂，于10～15℃滴加苯甲酰氯，滴毕保温反应8～12小时；反应完毕加入水，萃取分层，水相反萃一次，合并有机相，分别用20％碳酸钠水溶液、水洗涤，有机相浓缩得到浓缩物2；步骤S3：酰化反应：将步骤S2得到的浓缩物2加入反应瓶，加入冰醋酸，控制瓶内温度5～10℃滴加醋酸酐，滴毕保温反应5～8小时，监控至原料反应完全后滴加水，滴加过程控制内温10～15度，继续搅拌半小时至析料完全；过滤，滤饼用水洗至母液pH＝6，再用溶剂漂洗产品，得到中间体。2.根据权利要求1所述的阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖制备方法，其特征在于，步骤S1中的酸性催化剂为硫酸或盐酸。3.根据权利要求1所述的阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
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D
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呋喃核糖制备方法，其特征在于，步骤S1中的碱为三乙胺、碳酸钠或者碳酸钾。4.根据权利要求1所述的阿兹夫定关键中间体1
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乙酰氧基
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2,3,5
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三苯甲酰氧基
‑1‑
beta
‑
D
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呋喃核糖制备方法，其特征在于，步骤S1中的甲醇和D
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核糖的质量比为(5～8)：1，酸性催化剂和D
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核糖的摩尔比为(0.1～0.2)：1。5.根据权利要求1所述的阿兹夫定关键中间体1
‑
乙酰氧基
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【专利技术属性】
技术研发人员：贾淑红，张德智，朱文龙，
申请(专利权)人：河南省三生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：