他汀类药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种固体(4R

【技术实现步骤摘要】
他汀类药物中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，特别是涉及他汀类药物中间体的制备方法，更为具体的说是涉及他汀类药物中间体固体(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙，化学名为：双
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[E
‑7‑
[4
‑
(4
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氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(2：1)，商品名为“可定”(Crestor)，是日本盐野义制药公司研发的一种治疗心血管疾病的药物。瑞舒伐他汀钙于2003年在美国正式获批上市，具有强有力的HMG
‑
CoA还原酶抑制活性，能够治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。由于其具有很好的耐受性与安全性，被誉为“超级他汀”，其制备工艺的研究也越来越受到重视。
[0003]包括瑞舒伐他汀钙在内的他汀类药物合成过程中有一个重要的核心中间体，即(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
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二甲基
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1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯(化合物I)。目前现有技术中已经有文献公开，中间体化合物(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯可由(4R
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cis)
‑6‑
羟甲基
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2,2
‑
二甲基
‑
1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯(化合物II)氧化得到，反应方程式如下所示：
[0004][0005]具体地，已经公开的氧化方法包括Swern氧化法、Dess
‑
Martin氧化、TEMPO/NaBr/NaClO(或TCCA)氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化(Parikh
‑
Doering氧化)等。但是目前现有技术中公开的合成方法所得到的化合物I多为油状物，稳定性差，难以长期存放，容易变质产生杂质。
[0006]因此，如何获得能够稳定的固体(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
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二甲基
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1,3
‑
二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯成为本领域技术人员近年来研究的热点问题，也是(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
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二甲基
‑
1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯制备、纯化过程中的难点问题。
[0007]专利CN103502234A利用高分子载体TEMPO生产出固体状态的化合物I，但是其制备步骤复杂，所得产物纯度较低，水泵减压浓缩完毕后为油状，需要经过油泵减压抽干后才能固化，而且所得产物为黄白色固体，需要经过正庚烷再结晶才能得到纯度在98％的产品。
[0008]专利CN105503816B同样公开了一种通过TEMPO、溴化钾、碳酸氢钠体系制备化合物I的方法，不同于其他已经公开的如CN104520294A中的TEMPO催化体系，在CN105503816B中采用了甲醇和水的混合溶剂，从而获得了高纯度的化合物II，并以该高纯度化合物II为基础，制备得到纯度大于98％的化合物I粗品。进一步地根据其实施例中所公开的内容，可以看到虽然其化合物I粗品纯度大于98％，但其为蜡状固体，需要重结晶精制来进一步提高纯
度，才能获得满足他汀类化合物制备的固体中间体化合物。
[0009]但是我们知道在重结晶的过程中，需要控制重结晶溶剂和粗品中的水含量，操作繁琐，而且这一重结晶操作会增加污水排放，不符合绿色合成的要求。

技术实现思路

[0010]针对上述固体化合物I制备中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种新的固体(4R
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cis)
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甲酰基
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯的制备方法，该方法应避免使用繁琐的重结晶步骤，从而能够以简单、绿色、环保的方式获得高纯度的固体(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯，进而为他汀类化合物的制备提供基础。
[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种固体(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯的制备方法，该方法是以化合物II为原料，经反应制备得到化合物I，具体包括以下步骤：
[0012]向三口瓶中加入有机溶剂，然后通入氮气置换，完全置换后，在氮气保护下，开启搅拌，并同时开启液氮缓慢降温至
‑
50℃～
‑
80℃，然后向反应瓶中加入草酰氯，并缓慢滴加二甲基亚砜/二氯甲烷溶液至三口瓶内，之后保温在
‑
50℃～
‑
80℃下半小时左右，然后向三口瓶内滴加化合物II/二氯甲烷溶液，再次保温在
‑
50℃～
‑
80℃下半小时左右，最后滴加三乙胺，在
‑
50℃～
‑
80℃的保温条件下反应1～3小时，后处理得到粗品，然后直接将粗品蒸馏得到白色固体，即固体(4R
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cis)
‑6‑
甲酰基
‑
2,2
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二甲基
‑
1,3
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二氧己环
‑4‑
乙酸叔丁酯；
[0013][0014]进一步地，所述化合物II与草酰氯的摩尔比为1：1～2。
[0015]进一步地，所述化合物II与二甲基亚砜的摩尔比为1：2.5～4.5。
[0016]进一步地，所述化合物II与三乙胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他汀类药物中间体的制备方法，所述他汀类药物中间体是指固体(4R
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cis)
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甲酰基
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧己环
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乙酸叔丁酯，其特征在于，该方法是以化合物II为原料，经反应制备得到化合物I，具体包括以下步骤：向三口瓶中加入有机溶剂，然后通入氮气置换，完全置换后，在氮气保护下，开启搅拌，并同时开启液氮缓慢降温至
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50℃～
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80℃，然后向反应瓶中加入草酰氯，并缓慢滴加二甲基亚砜/二氯甲烷溶液至三口瓶内，之后保温在
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50℃～
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80℃下半小时左右，然后向三口瓶内滴加化合物II/二氯甲烷溶液，再次保温在
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50℃～
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80℃下半小时左右，最后滴加三乙胺，在
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50℃～
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80℃的保温条件下反应1～3小时，后处理得到粗品，然后直接将粗品蒸馏得到白色固体，即固体(4R
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cis)

【专利技术属性】
技术研发人员：徐秋斌，朱萍，李大伟，钱若灿，尹强，宋继国，
申请(专利权)人：南京欧信医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：