一种曲尼司特衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供式I所示的曲尼司特衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的曲尼司特衍生物具备新颖的结构以及优异的溶解度、吸湿性、稳定性、活性以及药效学/药代动力学特性，并且毒性显著降低，从而为开发获得疗效良好、副作用小、药代动力学性质更好并且适于成药的治疗过敏性疾病、皮肤或结缔组织过度增生相关疾病或NLRP3炎症小体相关疾病的新型药物奠定了物质基础。I。I。I。

【技术实现步骤摘要】
一种曲尼司特衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种曲尼司特衍生物、制备方法及其用途，包含其的药物组合物及其用于预防或治疗过敏性疾病、皮肤或结缔组织过度增生相关疾病或NLRP3炎症小体相关疾病中的用途。

技术介绍

[0002]曲尼司特是一种不同于H1，H2受体竞争类抗组胺药的新型抗变态反应药物，其化学名为N
‑
(3,4
‑
二甲氧基肉桂酰)邻氨基苯甲酸，结构如下所示：
[0003][0004]曲尼司特具有稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞膜的作用，防止其脱颗粒。从而抑制组胺和5
‑
羟色胺等过敏性反应物质的释放，对于lgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。临床主要用于治疗支气管哮喘，过敏性鼻炎，特异性皮炎，疤痕疙瘩或增生性疤痕。
[0005]此外，有研究人员进一步发现曲尼司特还可特异性抑制NLRP3炎症小体，从而能够阻断肥胖的发生和发展，预防和治疗II型糖尿病，还能够治疗NLPR3炎症小体的激动剂尿酸盐结晶堆积导致的腹膜炎和痛风以及NLPR3突变导致的Muckle Wells综合征。
[0006]曲尼司特溶解度不高，极难溶于水，难溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，在光条件下易降解、产生毒副作用。曲尼司特已知剂型包括片剂，胶囊剂，颗粒剂等口服固体制剂。口服曲尼司特从消化道通过门静脉被吸收到肝脏中后，药物被代谢，只有一部分药物被运送至局部部位，生物利用度降低。为维持有效的血药浓度，需要服用大量药物，容易引发副作用。外用制剂可以直接应用于局部皮肤，能够控制血中药物的浓度，减小副作用发生的概率，对特异性皮炎，疤痕疙瘩或增生性疤痕的治疗是有利的。
[0007]因此，需要进一步发现具有良好疗效、副作用小、具有更好的药代动力学性质的、适于成药的曲尼司特衍生物。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种疗效良好、副作用小、稳定性好、药代动力学性质更好并且适于成药的新型曲尼司特衍生物。
[0009]本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，
[0010]在第一方面，本专利技术提供式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]式中
[0013]R1和R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；
[0014]R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
分别独立地选自氢或氘；
[0015]条件是式I化合物中至少含有一个氘原子。
[0016]在优选的实施方式中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
[0017]在优选的实施方式中，式I化合物含有1至25个氘原子，或者式I化合物含有3至15个氘原子，或者式I化合物含有6至9个氘原子。
[0018]在优选的实施方式中，R
11
、R
12
、R
13
中至少一个为氘。
[0019]在优选的实施方式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R
10
为氢，R
11
、R
12
、R
13
中至少一个为氘。
[0020]在具体的实施方式中，R1、R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3。
[0021]在具体的实施方式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
为氢，R1、R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3。
[0022]在具体的实施方式中，R1、R2分别独立地选自CH3或CD3。
[0023]在具体的实施方式中，R1、R2相同。
[0024]在具体的实施方式中，R1、R2均为CD3。
[0025]在具体的实施方式中，式I所示化合物如下所示：
[0026][0027]优选地，式I所示化合物如下所示：
[0028][0029]在第二方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的辅料。
[0030]在优选的实施方式中，所述药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为治疗过敏性疾病、皮肤或结缔组织过度增生相关疾病或NLRP3炎症小体相关疾病的药物。
[0031]在优选的实施方式中，所述过敏性疾病包括但不限于：支气管哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎；
[0032]所述皮肤或结缔组织过度增生相关疾病包括但不限于疤痕疙瘩、增生性疤痕；
[0033]所述NLRP3炎症小体相关疾病包括但不限于：代谢综合症、动脉粥样硬化、Muckle Wells综合征、家族性寒冷型自身炎症综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征、痛风、肠炎、肝炎、硅肺、紫外线所诱导的皮肤晒伤、腹膜炎、脓毒血症、阿尔海默症、帕金森症或抑郁症；进一步地，上述NLRP3炎症小体相关疾病为二型糖尿病、尿酸盐结晶堆积诱导的腹膜炎、尿酸盐结晶堆积诱导的痛风、高脂食物诱导的肥胖或瘦素缺失引起的肥胖、NLRP3突变所导致的MuckleWells综合征。
[0034]在优选的实施方式中，所述的药物组合物的剂型为：口服制剂、注射制剂和透皮贴剂。
[0035]在第三方面，本专利技术提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物在制备治疗过敏性疾病、皮肤或结缔组织过度增生相关疾病或NLRP3炎症小体相关疾病中的用途。
[0036]在具体的实施方式中，所述过敏性疾病包括但不限于支气管哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎；
[0037]所述皮肤或结缔组织过度增生相关疾病包括但不限于疤痕疙瘩、增生性疤痕；
[0038]所述NLRP3炎症小体相关疾病包括但不限于包括但不限于代谢综合症、动脉粥样硬化、Muckle Wells综合征、家族性寒冷型自身炎症综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征、痛风、肠炎、肝炎、硅肺、紫外线所诱导的皮肤晒伤、腹膜炎、脓毒血症、阿尔海默症、帕金森症或抑郁症；进一步地，上述NLRP3炎症小体相关疾病为二型糖尿病、尿酸盐结晶堆积诱导的腹膜炎、尿酸盐结晶堆积诱导的痛风、高脂食物诱导的肥胖或瘦素缺失引起的肥胖、NLRP3突变所导致的MuckleWells综合征。
[0039]在第四方面，本专利技术提供一种治疗过敏性疾病、皮肤或结缔组织过度增生相关疾病或NLRP3炎症小体相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、或第二方面所述的药物组合物的步骤。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，式中R1和R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
分别独立地选自氢或氘；条件是式I化合物中至少含有一个氘原子。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
为氢，R1、R2分别独立地选自CH3、CH2D、CHD2或CD3。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2分别独立地选自CH3或CD3。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2相同。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2均为CD3。7.如权利要求1
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6中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，吴刚，王晓波，李培冉，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：