一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，本发明专利技术通过提供了一种新的合成路线，以6

【技术实现步骤摘要】
一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]氯诺昔康英文名为Lornoxicam，化学名为6
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氯
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑3‑
（吡啶氨基甲酰基）
‑
2H
‑
噻吩并[2,3
‑
e]‑
1,2
‑
噻嗪
‑
1,1
‑
二氧化物，CAS：70374
‑
39
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9，是黄色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，难溶于水。氯诺昔康是一种新型的昔康类（oxicam）非甾体抗炎镇痛药，因其生物半衰期短、不良反应少、耐受性好，故常见用于治疗骨性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，同时也适用各种疼痛治疗。于1997年首次获批在丹麦上市，2002年在我国上市。
[0003]本专利技术目标化合物6,7
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二氯
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑3‑
（吡啶氨基甲酰基）
‑
2H
‑
噻吩并[2,3
‑
e]‑
1,2
‑
噻嗪
‑
1,1
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二氧化物，即“氯诺昔康杂质”，是氯诺昔康的一种重要杂质，目前未有该化合物合成制备的相关文献报道，无法为氯诺昔康的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，解决了现有技术中6,7
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二氯
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑3‑
（吡啶氨基甲酰基）
‑
2H
‑
噻吩并[2,3
‑
e]‑
1,2
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噻嗪
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1,1
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二氧化物制备技术空白，以及无法为氯诺昔康的质量控制提供基础研究的问题。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃中，低温下加入有机锂试剂，保温反应一定时间后，再加入六氯乙烷，将温度升至室温，并搅拌反应一定时间，得到式II所示结构化合物；（2）将2
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氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，加入式II所示结构化合物，室温下搅拌反应，得到式III所示结构化合物，即为氯诺昔康杂质；式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
[0006]进一步，氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：（1）在反应容器中将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃，低温搅拌下滴加有机锂试剂，滴毕，保温反应一定时间后，配置六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式II所示结构化合物；（2）在反应容器中将2
‑
氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，配置式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液滴加到2
‑
氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式III所示结构化合物。
[0007]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。
[0008]优选的，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。
[0009]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂为二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。
[0010]优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的2.5~3.0当量。
[0011]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为
‑
80℃~
‑
75℃，六氯乙烷加入时的温度为
‑
80℃~
‑
75℃。
[0012]优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为
‑
78℃，六氯乙烷加入时的温度为
‑
78℃。
[0013]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为45~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为5~16h。
[0014]优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为90~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为12~15h。
[0015]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.5当量。
[0016]优选的，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.2当量。
[0017]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~1.0摩尔/升。
[0018]优选的，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.80~1.0摩尔/升。
[0019]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，2
‑
氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应
液浓度为0.1~0.3摩尔/升。
[0020]优选的，在步骤（2）中，2
‑
氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。
[0021]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为
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78℃~0℃，式II所示结构化合物加入时的温度为
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45℃~0℃。
[0022]优选的，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为
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15℃~0℃，式II所示结构化合物加入时的温度为
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15℃~0℃。
[0023]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为15~60min，式II所示结构化合物加入后室温下反应时间为6~16h。
[0024]优选的，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为10~30min，式II所示结构化合物加入后室温下反应时间为10~12h。
[0025]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，式II所示结构化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃中，低温下加入有机锂试剂，保温反应一定时间后，再加入六氯乙烷，将温度升至室温，并搅拌反应一定时间，得到式II所示结构化合物；（2）将2
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氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，加入式II所示结构化合物，室温下搅拌反应，得到式III所示结构化合物，即为氯诺昔康杂质；式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：。2.根据权利要求1所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在反应容器中将式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃，低温搅拌下滴加有机锂试剂，滴毕，保温反应一定时间后，配置六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液滴加到式I所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式II所示结构化合物；（2）在反应容器中将2
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氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，配置式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含式II所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液滴加到2
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氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式III所示结构化合物。3.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，式I所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升；在步骤（2）中，2
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氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。4.根据权利要求1或2所述的氯诺昔康杂质的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，有机锂试剂为二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁绮明，梁大成，冯伟钊，夏学良，
申请(专利权)人：广州佳途科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：