一种4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法技术

本发明专利技术提供一种医药中间体一种4,4

【技术实现步骤摘要】
一种4,4
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二甲基
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3,5,8
‑
三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，特别是一种医药中间体4,4
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二甲基
‑
3,5,8
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三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法。

技术介绍

[0002]钆布醇注射液是一种用于对比增强磁共振成像的造影剂，通过静脉注射后，可增加磁共振成像(MRI)的敏感性，因此常常被用于检测中枢神经系统的肿瘤，炎症和脱髓鞘疾病。轧布醇作为新型的强效磁共振造影剂，具有高浓度、高弛豫率等优点，且发生含轧造影剂独有的不良反应肾源性系统性纤维化的风险低。
[0003]环氧侧链是轧布醇制备方法中的重要中间体，其化学名为4,4
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二甲基
‑
3,5,8
‑
三氧杂双环[5,1,0]辛烷(CAS：57280
‑
22
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5)环氧侧链的质量直接显著影响轧布醇的收率和纯度，而轧布醇作为诊断剂，尤其是MRI诊断剂，对轧布醇原料药的纯度有着更高的要求。因此，开发一种经济性好、高收率、高纯度的环氧侧链中间体的制备方法具有较好的应用前景和现实意义。
[0004]现有的环氧侧链中间体合成方法是以1,4
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丁烯二醇与2,2
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二甲氧基丙烷等为原料，经历第一步环化和第二步环氧化制备环氧侧链中间体。其中，现有方法是采用浓硫酸催化环合以及间氯过氧苯甲酸环氧化的制备环氧侧链中间体，该方法制备的环氧侧链中间体纯度较低，总收率仅有53％，且浓硫酸的使用增加后处理阶段的废酸排放，以及间氯过氧苯甲酸氧化后产生的苯甲酸副产物也增加了危废处理量，环境友好性差。目前也存在采用树脂进行催化环化反应的报道，但是该催化反应难以反应完全，收率和产品纯度达不到工业生产要求。此外，现有制备方法中对甲苯磺酸催化环合以及双氧水环氧化，但对甲苯磺酸不淬灭再除去严重影响收率。

技术实现思路

[0005]针对上述产物收率低、中间产物易污染环境的问题，本申请提供一种以1,4
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丁烯二醇，2,2
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二甲氧基丙烷为原料，在酸性条件下催化环化反应，生成4,7
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二氢
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧杂卓；然后用双氧水氧化，在经过蒸馏制备终产物4,4
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二甲基
‑
3,5,8
‑
三氧杂双环[5.1.0]辛烷的合成路线；该方法操作简单，条件温和，适合大规模工业化生产。
[0006]具体而言，上述专利技术目的是通过以下的技术路线来实现的：
[0007]一种4,4
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二甲基
‑
3,5,8
‑
三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法，其具体步骤如下；
[0008]1)将1,4
‑
丁烯二醇和2,2
‑
二甲氧基丙烷加入到反应装置中，加入对甲苯磺酸，于20℃～30℃反应，待反应完毕(1,4
‑
丁烯二醇GC中控含量小于1％)后，再加入有机碱淬灭反应；
[0009]然后铺硅胶抽滤反应液，滤饼用有机溶剂I漂洗，50℃浓缩滤液至恒重，得到4,7
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二氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧杂卓(中间体I)，其纯度为97～98.5％。
[0010]本步骤中加入硅胶的目的是除去残留的对甲苯磺酸，防止在50℃浓缩过程中酸性
条件下4,7
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二氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧杂卓中的醚键断裂，产品变质。
[0011]所使用的有机碱包括碳酸钠、碳酸氢钠的至少一种；
[0012]漂洗所用有机溶剂I是由甲醇与二氯甲烷以体积比12：1混合后获得；以有机溶剂I漂洗的目的是为了去除4,7
‑
二氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧杂卓残留，同时确保无对甲苯磺酸进入滤液。
[0013]2)将步骤1)获得的4,7
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二氢
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧杂卓放置于溶剂II中，加入氢氧化钠溶液调节溶液pH在8～9，在20℃～30℃下滴加质量百分数为30％的双氧水(浓度过低则难以反应)，滴加结束后滴加氢氧化钠水溶液调节反应液pH在9～10，反应结束后加入溶剂III提取，浓缩蒸出溶剂III、乙腈和甲醇，再将底物蒸馏得4,4
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二甲基
‑
3,5,8
‑
三氧杂双环[5.1.0]辛烷；
[0014]上述溶剂II是由水、乙腈、甲醇混合后获得；水、乙腈、甲醇三者的质量比优选1.1：1：1；
[0015]4,7
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二氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
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二氧杂卓与溶剂II的质量比优选为1:3.1～6.2；
[0016]所用溶剂III包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种，优选二氯甲烷。
[0017]进一步，上述步骤1)中，1,4
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丁烯二醇与2,2
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二甲氧基丙烷摩尔比优选2.0～2.5：1。
[0018]进一步，上述步骤1)中，所加入的对甲苯磺酸与1,4
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丁烯二醇的摩尔比优选为0.09～0.13:1。
[0019]进一步，上述步骤1)中，所用硅胶与1,4
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丁烯二醇质量比为1.0～1.5:1。
[0020]进一步，上述步骤2)中，质量分数30％双氧水与4,7
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二氢
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2,2
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二甲基
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1,3
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二氧杂卓的摩尔比优选为3.5～3.8：1。
[0021]进一步，上述步骤2)中所加入的氢氧化钠水溶液的质量百分数为5～10％，优选质量百分数为5％。
[0022]以上反应涉及的化学方程式如下：
[0023][0024]本申请反应原理如下：第一步中：在酸性条件下，2,2
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二甲氧基丙烷中的醚键，离碳原子多的一端先断裂，形成甲氧基正离子，甲氧基正离子与中(碳原子多的醇)醇羟基中的氢离子结合形成甲醇，2,2
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二甲氧基丙烷中失去甲氧基形成丙酮叉，丙酮叉作为亲核试剂进攻1,4
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丁烯二醇的羟基中失去氢离子的氧负离子形成4,7
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,4
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二甲基
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3,5,8
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三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法，其特征在于，具体步骤如下；1）将1,4
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丁烯二醇和2,2
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二甲氧基丙烷混合，加入对甲苯磺酸，于20℃~30℃反应，待反应完毕后，再加入有机碱淬灭反应；然后铺硅胶抽滤反应液，滤饼用溶剂I漂洗，50℃浓缩滤液至恒重，得到中间体I；所述溶剂I是由甲醇与二氯甲烷以体积比12：1混合后获得；所加入的1,4
‑
丁烯二醇与2,2
‑
二甲氧基丙烷摩尔比为2.0~2.5：1；所加入的对甲苯磺酸与1,4
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丁烯二醇的摩尔比为0.09～0.13:1；2)将步骤1）获得的中间体I置于溶剂II中，调节溶液pH为8~9，20℃~30℃滴加双氧水，滴加结束后调节反应液pH为9~10，然后加入溶剂III，50℃真空浓缩，再蒸馏，即获得所述4,4
‑
二甲基
‑
3,5,8
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三氧杂双环[5.1.0]辛烷；所述溶剂II是由水、乙腈、甲醇混合后获得；所用溶剂III包括乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。2.根据权利要求1所述4,4
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二甲基
‑
3,5,8
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三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法，其特征在于，步骤1）使用的有机碱包括碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。3.根据权利要求1所述4,4
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二甲基
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3,5,8
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三氧杂双环[5.1.0]辛烷的制备方法，其特征在于，步骤 1）中，所用硅胶与1,4
‑
丁烯二醇质量比为1.0～1.5:1。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶经纬，张小龙，岳永力，沈艳阳，王幻，柯尚峰，陈冰，
申请(专利权)人：安庆朗坤药业有限公司，
类型：发明
国别省市：