一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用，提供了一种新的合成路线，以2

【技术实现步骤摘要】
一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]氟哌噻吨是丹麦灵北药厂开发的一种神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用，其与美利曲辛制成的复方制剂（商品名：黛力新）可提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5
‑
羟色胺等多种神经递质的含量，调整中枢神经系统的功能，具有抗焦虑和抗抑郁作用，同时对头疼、失眠也有一定的效果。
[0003]化合物的结构式。
[0004]本专利技术目标化合物(E)
‑2‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
(三氟甲基)
‑
9H
‑
硫氧杂蒽
‑9‑
基)烯丙基)哌嗪
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
醇，是氟哌噻吨的一种重要杂质（以下称为“氟哌噻吨EP杂质H”。
[0005]化合物的结构式。
[0006]目前，关于该化合物的合成制备无相关文献报道，这不能为氟哌噻吨的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法及其应用，解决了现有技术中由于氟哌噻吨EP杂质H的制备技术空白而不能为氟哌噻吨的质量控制提供基础的问题。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应3~5h，得到式II所示结构化合物；（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲
酸甲酯反应3~6h，得到式III所示结构化合物；（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温下反应3~5h，得到式IV所示结构化合物；（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL
‑
H，低温下反应1 ~3h，得到式V所示结构化合物；（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂中，低温下加入三溴化磷，保持温度反应1 ~3h，得到式VI所示结构化合物；（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂中，加入N
‑
羟乙基哌嗪，室温反应1 ~3h，得到式VII所示结构化合物，即氟哌噻吨EP杂质H；其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式VII所示结构化合物如下：。
[0009]进一步，氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，降温至
‑
5~5℃，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应，反应3~5小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯，反应3~6小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物；（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温反应3~5小时后，柱层析纯化，得到式IV所示结构化合物；（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL
‑
H，低温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式V所示结构化合物；（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂，于低温下加入三溴化磷，保持温度反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，得到式VI所示结构化合物；（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂，加入N
‑
羟乙基哌嗪，室温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式VII所示结构化合物。
[0010]在一些具体的技术方案中，第一有机溶剂为乙腈、丙酮、2
‑
丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
[0011]在一些具体的技术方案中，第二有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
[0012]在一些具体的技术方案中，第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
[0013]在一些具体的技术方案中，第四有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
[0014]在一些具体的技术方案中，第五有机溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷中的任意一种。
[0015]在一些具体的技术方案中，第六有机溶剂为DMF、乙腈、NMP、四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种。
[0016]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，式I所示结构化合物的反应浓度为0.15~0.4摩尔/升。
[0017]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，硼烷二甲硫醚参与反应的量为式I所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
[0018]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，反应温度为60~90℃。
[0019]在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，淬灭所用的淬灭剂为水。
[0020]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，式II所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.3摩尔/升。
[0021]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，正丁基锂的使用量为式II所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
[0022]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，甲酸甲酯参与反应的量为式II所示结构化合物的摩尔量的3~5当量。
[0023]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，反应温度为
‑
50~
‑
78℃。
[0024]在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，淬灭所用的淬灭剂为饱和氯化铵溶液。
[0025]在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，式III所示结构化合物的反应浓度为0.2~0.4摩尔/升。
[0026]在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦参与反应的量为式III所示结构化合物的摩尔量的1~2.5当量。
[0027]在一些具体的技术方案中，在步骤（3）中，反应温度为20~30℃。
[0028]在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，式IV所示结构化合物的反应浓度为0.05~0.15摩尔/升。
[0029]在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，DIBAL
‑
H使用量为式IV所示结构化合物的摩尔量的1~3当量。
[0030]在一些具体的技术方案中，在步骤（4）中，反应温度为
‑
60~
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应3~5h，得到式II所示结构化合物；（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯反应3~6h，得到式III所示结构化合物；（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温下反应3~5h，得到式IV所示结构化合物；（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL
‑
H，低温下反应1 ~3h，得到式V所示结构化合物；（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂中，低温下加入三溴化磷，保持温度反应1 ~3h，得到式VI所示结构化合物；（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂中，加入N
‑
羟乙基哌嗪，室温反应1 ~3h，得到式VII所示结构化合物，即氟哌噻吨EP杂质H；其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、式V所示结构化合物、式VI所示结构化合物、式VII所示结构化合物如下：。2.根据权利要求1所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，降温至
‑
5~5℃，加入硼烷二甲硫醚后在加热条件下进行反应，反应3~5小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；（2）将式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，于低温下加入正丁基锂，加入甲酸甲酯，反应3~6小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物；（3）将式III所示结构化合物溶于第三有机溶剂中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，室温反应3~5小时后，柱层析纯化，得到式IV所示结构化合物；（4）将式IV所示结构化合物溶于第四有机溶剂中，于低温下加入DIBAL
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H，低温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式V所示结构化合物；（5）将式V所示结构化合物溶于第五有机溶剂，于低温下加入三溴化磷，保持温度反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，得到式VI所示结构化合物；
（6）将式VI所示结构化合物溶于第六有机溶剂，加入N
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羟乙基哌嗪，室温反应1~3小时后，加入淬灭剂进行淬灭，萃取，柱层析纯化，得到式VII所示结构化合物。3.根据权利要求1或2所述的氟哌噻吨EP杂质H的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂为乙腈、丙酮、2
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丁酮、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种；第二有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种；第三有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的任意一种；第四有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种；第五有机溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷中的任意一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：向磊，傅志宏，梁大成，夏学良，
申请(专利权)人：广州佳途科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：