PCSK9抑制剂及其用于治疗胆固醇相关障碍的方法技术

提供了通过施用PCSK9抑制剂降低患有胆固醇相关障碍，例如，杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者中LDL胆固醇的方法。症(HeFH)的小儿受试者中LDL胆固醇的方法。症(HeFH)的小儿受试者中LDL胆固醇的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PCSK9抑制剂及其用于治疗胆固醇相关障碍的方法
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求于2020年5月29日提交的美国临时申请号63/032451的优先权，将其整体通过引用并入本文。
[0003]参考序列表
[0004]本申请连同电子格式的序列表一起提交。序列表被提供为标题为APMOL025WO.txt的文件，创建于2021年5月5日，大小是149,410字节。将电子格式的序列表的信息通过引用以其全文并入本文。

技术介绍


[0005]本披露涉及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)抑制剂，以及涉及靶向PCSK9以治疗胆固醇相关障碍(例如，杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH))的疗法。

技术实现思路

[0006]本文提供了降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有约200mg/dL或更高的基线LDL
‑
C；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用抗PCSK9抗体，从而降低该受试者的LDL
‑
C。任选地，该基线LDL
‑
C是约200mg/dL至约550mg/dL。在一些实施例中，该基线LDL
‑
C为208mg/dL或更高。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低至少20％、至少30％、至少40％、约30％至约50％、约20％至约50％、约20％至约80％、约30％至约50％或约30％至约80％。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低约30％至约80％。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每两周至每四周、每两周或每四周施用。除非本文另有明确说明，否则如本文所用的“每四周”、“每月”和“QM”应可互换。同样地，“每四周”施用应涵盖“每月”和“QM”施用。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每四周施用，并且该受试者的LDL
‑
C降低至少20％。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每两周施用，并且该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。
[0007]本文还提供了降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有约210mg/dL或更低的基线LDL
‑
C；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用PCSK9抗体，从而降低受试者的LDL
‑
C，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少40％。任选地，该基线LDL
‑
C低于208mg/dL。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低至少40％、至少50％、至少60％、约40％至约60％、约40％至约80％、约50％至约60％、或约50％至约80％。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低至少45％。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每两周至每四周、每两周或每四周施用。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每四周施用，并且该受试者的LDL
‑
C降低至少40％。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体以每两周施用，并且该受试者的LDL
‑
C降低至少50％。
[0008]在一些实施例中，该抗PCSK9抗体包含：重链可变区(VH)，其分别包含：依伏库单抗的VH的CDRH1、CDRH2、以及CDRH3的CDRH1、CDRH2、和CDRH3；以及轻链可变区(VL)，其分别包含：依伏库单抗的VL的CDRL1、CDRL2、以及CDRL3的CDRL1、CDRL2、和CDRL3。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体包含：重链可变区(VH)，其包含与依伏库单抗的VH具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含与依伏库单抗的VL具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体包含：重链可变区(VH)，其包含与依伏库单抗的VH具有至少95％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含与依伏库单抗的VL具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗PCSK9抗体包含：重链可变区(VH)，其分别包含：依伏库单抗的VH的CDRH1、CDRH2、以及CDRH3的CDRH1、CDRH2、和CDRH3；以及与依伏库单抗的VH具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其分别包含：依伏库单抗的VL的CDRL1、CDRL2、以及CDRL3的CDRL1、CDRL2、和CDRL3；以及与依伏库单抗的VL具有至少90％同一性的氨基酸序列。任选地，该抗PCSK9抗体是依伏库单抗。
[0009]在一些实施例中，该剂量是约420mg。在一些实施例中，该剂量是约490mg。
[0010]在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C在施用该PCSK9抗体的至少第20周时降低。
[0011]本文提供了降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有等于或高于小儿HeFH患者群组中基线LDL
‑
C值的上四分位数的基线LDL
‑
C；并且向该受试者施用PCSK9抑制剂的增强的剂量方案，其中该增强的剂量方案包含量和/或给药频率，该量和/或给药频率各自独立地与用于具有小于上四分位数的基线LDL
‑
C值的小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的平均量和/或平均给药频率相比多约20％至约500％，由此降低受试者的LDL
‑
C。任选地，该PCSK9抑制剂的量与该平均量相比多约5％至约100％。在一些实施例中，该PCSK9抑制剂的给药频率与该平均给药频率相比多约15％至约400％。在一些实施例中，该平均给药频率为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的给药频率，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。在一些实施例中，该平均量为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的量，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C降低约30％至约80％。在一些实施例中，该受试者的LDL
‑
C的降低是小儿HeFH患者中达到的LDL
‑
C的平均降低的至少70％，这些小儿HeFH患者具有小于上四分位数的基线LDL
‑
C值且以施用的平均频率接受P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有约200mg/dL或更高的基线LDL
‑
C；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用抗PCSK9抗体，从而降低该受试者的LDL
‑
C。2.如权利要求1所述的方法，其中该基线LDL
‑
C是约200mg/dL至约550mg/dL。3.如权利要求1或2所述的方法，其中该基线LDL
‑
C是208mg/dL或更高。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少20％、至少30％、至少40％、约30％至约50％、约20％至约50％、约20％至约80％、约30％至约50％或约30％至约80％。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低约30％至约80％。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中每两周至每四周、每两周或每四周施用该抗PCSK9抗体。8.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中每四周施用该抗PCSK9抗体，并且其中该受试者的LDL
‑
C降低至少20％。9.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中该抗PCSK9抗体以每两周施用，并且其中该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。10.一种降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有约210mg/dL或更低的基线LDL
‑
C；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用PCSK9抗体，从而降低该受试者的LDL
‑
C，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少40％。11.如权利要求10所述的方法，其中该基线LDL
‑
C低于208mg/dL。12.如权利要求10或11所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少40％、至少50％、至少60％、约40％至约60％、约40％至约80％、约50％至约60％、或约50％至约80％。13.如权利要求10
‑
12中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少45％。14.如权利要求10
‑
13中任一项所述的方法，其中每两周至每四周、每两周或每四周施用该抗PCSK9抗体。15.如权利要求10
‑
13中任一项所述的方法，其中该抗PCSK9抗体以每四周施用，并且其中该受试者的LDL
‑
C降低至少40％。16.如权利要求10
‑
13中任一项所述的方法，其中该抗PCSK9抗体以每两周施用，并且其中该受试者的LDL
‑
C降低至少50％。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗PCSK9抗体包含：重链可变区(VH)，其分别包含：依伏库单抗的VH的CDRH1、CDRH2、以及CDRH3的CDRH1、CDRH2、和CDRH3；以及与依伏库单抗的VH具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其分别包含：依伏库单抗的VL的CDRL1、CDRL2、以及CDRL3的CDRL1、CDRL2、和CDRL3；以及与依伏库单抗的VL具有至少90％同一性的氨基酸序列。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗PCSK9抗体是依伏库单抗。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该剂量是约420mg。20.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中该剂量是约490mg。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C在施用该PCSK9抗体的至少第20周时降低。22.一种降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的小儿受试者，其中该受试者具有等于或高于小儿HeFH患者群组中基线LDL
‑
C值的上四分位数的基线LDL
‑
C；以及向该受试者施用PCSK9抑制剂的增强的剂量方案，其中该增强的剂量方案包含量和/或给药频率，该量和/或给药频率各自独立地与用于具有小于该上四分位数的基线LDL
‑
C值的小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的平均量和/或平均给药频率相比多约20％至约500％，由此降低受试者的LDL
‑
C。23.如权利要求22所述的方法，其中该PCSK9抑制剂的量与该平均量相比多约5％至约100％。24.如权利要求22或23所述的方法，其中该PCSK9抑制剂的给药频率与该平均给药频率相比多约15％至约400％。25.如权利要求22
‑
24中任一项所述的方法，其中该平均给药频率为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的给药频率，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。26.如权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中该平均量为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的量，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。27.如权利要求22
‑
26中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低至少30％。28.如权利要求22
‑
27中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C降低约30％至约80％。29.如权利要求22
‑
28中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C的降低是小儿HeFH患者中达到的LDL
‑
C的平均降低的至少70％，这些小儿HeFH患者具有小于该上四分位数的基线LDL
‑
C值且以施用的平均频率接受该PCSK9抑制剂。30.如权利要求22
‑
29中任一项所述的方法，其中该受试者的LDL
‑
C在施用该PCSK9抑制剂的至少第20周时降低。31.一种治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)或其症状的方法，该方法包括：鉴定需要治疗或预防HeFH或其症状的小儿受试者，其中该受试者具有等于或高于小儿HeFH患者群组中基线LDL
‑
C值的上四分位数的基线LDL
‑
C；以及向该受试者施用PCSK9抑制剂的增强的剂量方案，从而治疗或预防HeFH或其症状，其中该增强的剂量方案包含以与该PCSK9抑制剂的参考平均剂量相比多约20％至约500％的平均剂量施用该PCSK9抑制剂，以治疗或预防具有小于上四分位数的基线LDL
‑
C值的小儿HeFH患者中的HeFH或其症状。32.如权利要求31所述的方法，其中该参考平均剂量为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制
剂的剂量，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。33.如权利要求31或32所述的方法，其中该增强的剂量方案包含增加施用于该受试者的给药频率和/或PCSK9抑制剂的量。34.如权利要求22
‑
33中任一项所述的方法，其中该上四分位数在约190mg/dL至约220mg/dL的范围内。35.如权利要求22
‑
34中任一项所述的方法，其中该上四分位数是约200mg/dL。36.如权利要求22
‑
35中任一项所述的方法，其中该受试者的基线LDL
‑
C是约200mg/dL或更大。37.如权利要求22
‑
36中任一项所述的方法，其中该基线LDL
‑
C是约200mg/dL至约550mg/dL。38.如权利要求22
‑
37中任一项所述的方法，其中该基线LDL
‑
C是208mg/dL或更大。39.如权利要求22
‑
38中任一项所述的方法，其中该PCSK9抑制剂被政府监管机构批准用于降低人患者中血清LDL胆固醇水平。40.如权利要求22
‑
39中任一项所述的方法，其中该平均给药频率为用于小儿HeFH患者的PCSK9抑制剂的给药频率，这些小儿HeFH患者具有低于群组中基线LDL
‑
C值的中位数的基线LDL
‑
C值。41.如权利要求22
‑
40中任一项所述的方法，其中该PCSK9抑制剂是抗体、小分子抑制剂或抑制性核酸。42.如权利要求41所述的方法，其中该PCSK9抑制剂是抗PCSK9抗体、siRNA或shRNA。43.如权利要求41所述的方法，其中该PCSK9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗、1D05
‑
IgG2、RG
‑
7652、LGT209、REGN728、LY3015014、1B20、英立西兰、ISIS 394814、ALN
‑
PCS02、SX
‑
PCK9和BMS
‑
962476中的一种或多种。44.如权利要求22
‑
43中任一项所述的方法，其中该平均给药频率在约每2周一次至约每12周一次的范围内。45.如权利要求22
‑
44中任一项所述的方法，其进一步包括确定该群组的基线LDL
‑
C值的四分位数。46.如权利要求22
‑
45中任一项所述的方法，其中该群组包含至少25名小儿HeFH患者。47.如权利要求22
‑
46中任一项所述的方法，其中该群组中的基线LDL
‑
C值是至少130mg/dL。48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括测量该受试者的基线LDL
‑
C。49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该鉴定包括针对HeFH，对该受试者进行诊断和/或基因分型。50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该鉴定包括针对复合HeFH，对该患者进行诊断和/或基因分型。51.一种降低小儿受试者中血清LDL胆固醇(LDL
‑
C)的方法，该方法包括：向小儿受试者施用PCSK9抑制剂的增强的剂量方案，其中该受试者患有杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)或其症状，其中该PCSK9抑制剂的增强的剂量方案包含与患有HeFH的成年人的标准护理平均量相比多约20％至约500％的该PCSK9抑制剂的量，和/或
与患有HeFH的成年人的标准护理平均频率相比多约20％至约500％的该PCSK9抑制剂的给药频率，由此降低该受试者的LDL
‑
C。52.如权利要求51所述的方法，其中该增强的剂量方案使该受试者中的LDL
‑
C降低至少30％。53.如权利要求51或52所述的方法，其中该增强的剂量方案使该受试者中的LDL
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C降低30％
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80％。54.如权利要求51
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53中任一项所述的方法，其中该PCSK9抑制剂的量与该标准护理量相比增加约5％至约100％。55.如权利要求51
‑
54中任一项所述的方法，其中该PCSK9抑制剂的给药频率与该标准护理给药频率相比增加约15％至约400％。56.如权利要求51
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55中任一项所述的方法，其中继续该增强的剂量方案直至达到HeFH的治疗上可接受的终点。57.如权利要求51
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56中任一项所述的方法，其中该PCSK9抑制剂被政府监管机构批准用于降低人患者中的LDL
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C。58.如权利要求51
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：