一种水溶性别孕烷醇酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及一种式Ⅰ所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐：其中：R2、R4分别独立的选自H或D；R1、R3分别独立的选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；式Ⅰ化合物至少含有一个氘原子。本发明专利技术在保留别孕烷醇酮的药理活性的前提下，通过将别孕烷醇酮的羟基进行结构修饰得到适于口服的别孕烷醇酮衍生物，其具有良好的物理/化学稳定性。良好的物理/化学稳定性。良好的物理/化学稳定性。良好的物理/化学稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性别孕烷醇酮衍生物及其制备方法和用途
[0001]本申请要求以下在先申请的优先权：2021年9月14日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202111084187.4，专利技术名称为“一种水溶性别孕烷酮衍生物及其制备方法和用途”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种适于口服的、水溶性别孕烷醇酮衍生物、制备方法及其用途，包含其的药物组合物及其用于预防或治疗中枢神经系统病症、镇静催眠、治疗阿尔茨海默症、治疗癫痫或者治疗抑郁症特别是产后抑郁症的用途。

技术介绍

[0003]神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇，在人体中起重要调节作用，神经类固醇主要包括孕酮、孕烯醇酮和孕酮代谢物孕烷醇酮等。神经活性类固醇在人体中发挥着重要的生理作用，其在体内合成受损会导致不同的神经(CN 104736158A)或精神疾病(Expert Opin TherTargets.2014；18(6):679
‑
90)。
[0004]目前，通常认为孕烷醇酮类物质包括下列化合物：孕烷醇酮、别孕烷醇酮、表孕烷醇酮和等孕烷醇酮(见表1)。
[0005]表1：孕烷醇酮的名称
[0006]通用名称IUPAC名称孕烷醇酮3α
‑
OH
‑
5β
‑
孕烷
‑
20
‑
酮别孕烷醇酮3α
‑
OH
‑
5α
‑<br/>孕烷
‑
20
‑
酮表孕烷醇酮3β
‑
OH
‑
5β
‑
孕烷
‑
20
‑
酮等孕烷醇酮3β
‑
OH
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮四氢脱氧皮质酮3α
‑
OH
‑
5β
‑
孕烷
‑
21
‑
醇
‑
20
‑
酮别四氢脱氧皮质酮3α
‑
OH
‑
5α
‑
孕烷
‑
21
‑
醇
‑
20
‑
酮
[0007]专利文献CN1300219A公开了不同的孕烷醇酮类物质对中枢神经系统的调控中具有不同的作用机制，且对中枢神经系统具有不同生理作用。别孕烷醇酮(3α
‑
OH
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮)是重要的GABAA(γ
‑
氨基丁酸A)受体，具有抗癫痫、安眠、抗偏头疼及抗焦虑的作用。表别孕烷醇酮(3β
‑
OH
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮)能够阻断并拮抗别孕烷醇酮的作用，适当地控制和终止别孕烷醇酮等引起的麻醉。
[0008]别孕烷醇酮(3α
‑
OH
‑
5α
‑
孕烷
‑
20
‑
酮)是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABAA受体的正向调节剂。别孕烷醇酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑的作用。
[0009]有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状，这些症状在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛(Dalton,K.,
Premenstrual Syndrome andProgesterone Therapy，第二版，Chicago Yearbook，Chicago(1984))。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物的水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中别孕烷醇酮浓度升高，分娩后，别孕烷醇酮的浓度会急剧下降。研究表明，别孕烷醇酮含量的下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，外源性给予别孕烷醇酮可以显著地改善上述精神症状。
[0010]但是，现有的别孕烷醇酮的水溶性低，口服生物利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢，不利于制成口服制剂。
[0011]专利文献CN104736158A公开了一种将别孕烷醇酮与环糊精配制形成组合物，并将其静脉输注以治疗癫痫或持续性癫痫的方法，别孕烷醇酮与环糊精的组合物中，环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。然而，环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究，中国材料科技与设备，2009年第5期，第1
‑
3页)，因而存在安全隐患。
[0012]2019年，SAGE治疗公司的别孕烷醇酮注射液在美国获批上市，商品名为：ZULRESSO，别孕烷醇酮注射液是一种无菌、透明、无色且不含防腐剂的静脉注射制剂，其将别孕烷醇酮与磺丁基β
‑
环糊精钠形成包合物，以提高别孕烷醇酮的溶解度。别孕烷醇酮注射液通过静脉注射产生稳定的、生理浓度的别孕烷醇酮以达到治疗效果，但其需要长达60个小时的静脉输注，输液方式复杂，在输注期间需要专业的医护人员进行持续的现场监测并进行必要的干预。导致别孕烷醇酮注射液患者依从性差，医护人员使用极其不便利。别孕烷醇酮注射液的输注方式如下：0
‑
4h：以30μg/kg/h的剂量进行输注；4
‑
24h：将剂量增加至60μg/kg/h；24
‑
52h：将剂量增加至90μg/kg/h(对于不能耐受90微克/公斤/小时的患者，也可考虑将剂量设为60μg/kg/h)；52
‑
56h：将剂量减少至60μg/kg/h；56
‑
60h：将剂量降低至30μg/kg/h。

技术实现思路

[0013]本专利技术目的在于提供了一种适用于口服给药的、生物利用度高的、又能快速起效且长时间维持体内稳定生理浓度的别孕烷醇酮类衍生物。
[0014]本专利技术的目的还在于提供包含别孕烷醇酮类衍生物的组合物及上述别孕烷醇酮类衍生物在制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病中的药物的应用。
[0015]本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，
[0016]第一个方面，本专利技术提供一种通式Ⅰ化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐：
[0017][0018]其中：
[0019]R2、R4分别独立的选自H(氢)或D(氘)；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或它们药学上可接受的盐：其中：R2、R4分别独立的选自H或D(氘)；R1、R3分别独立的选自CH3、CH2D、CHD2或CD3；式Ⅰ化合物至少含有一个氘原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅰ所述化合物含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个氘原子。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R2为D；优选地，R2为D，且R1和R3为CH3；优选地，R2为D，且R1和R3为CD3。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于：式Ⅰ所述化合物为式Ⅰa或式Ⅰb所示化合物：5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其特征在于：式Ⅰ所述化合物选自如下结构：
6.一种权利要求1
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5任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：将式II化合物与式III化合物进行反应，再脱保护基，得到式Ⅰ化合物；其中，R1‑
R4如权利要求1
‑
5任一项所定义，R5为保护基，例如Boc。7.一种药物组合物，包括权利要求1
‑
5中任一项所述的式Ⅰ所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或它们...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，吴刚，王晓波，林成刚，赵欣，陈庆，刘敏，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：