曲法罗汀多晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种曲法罗汀化合物的多晶型形式及其制备方法和应用，其中晶型II具有优良的稳定性，且适合放大生产，适于药物研发和工业化应用。工业化应用。工业化应用。

【技术实现步骤摘要】
曲法罗汀多晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及化合物曲法罗汀的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]曲法罗汀(Trifarotene)是一种可选择性靶向视黄酸受体(RAR)γ的局部类视黄醇。2019年10月4日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了0.005％的Aklief(Trifarotene)面霜用于局部治疗痤疮。Trifarotene是第一个获得美国FDA批准用于治疗痤疮的类视黄醇分子。
[0003]WO2021216628公开了曲法罗汀的一种晶型1，其以甲醇为溶剂，60℃下溶解后冷却至室温，析晶而得。CN202080085458.5公开了曲法罗汀的多种晶型D～F。经实验验证，上述方法获得的晶型结果重现性差或无法得到。
[0004]为了寻找更稳定的曲法罗汀形式，有必要对曲法罗汀化合物进行晶型筛选研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供曲法罗汀的多种晶型及其制备方法和应用。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种如式(I)所示的曲法罗汀化合物的晶体，
[0007][0008]所述晶体选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或其组合。
[0009]在一种实施例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.65
±
0.1
°
、7.26
±
0.1
°
、8.82
±
0.1
°
>、10.86
±
0.1
°
、14.47
±
0.1
°
、16.54
±
0.1
°
、18.10
±
0.1
°
、23.15
±
0.1
°
和24.19
±
0.1
°
。
[0010]在另一实施例中，进一步地，所述晶型I具有选自下表所示的2θ值：
[0011][0012][0013]在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本如图1所表征。
[0014]在另一优选例中，所述晶型I的DSC图在约260～262℃范围具有吸热峰。所述晶型I的熔点约为261℃。
[0015]在另一优选例中，所述晶型I的DSC图基本如图2所表征。
[0016]在一种实施例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.26
±
0.1
°
、6.43
±
0.1
°
、12.78
±
0.1
°
、15.97
±
0.1
°
、16.42
±
0.1
°
、18.57
±
0.1
°
、19.30
±
0.1
°
、20.78
±
0.1
°
。
[0017]在另一实施例中，进一步地，所述晶型II具有选自下表所示的2θ值：
[0018]序号2θd值相对强度序号2θd值相对强度13.2627.11100717.864.961.326.4313.742.0818.104.901.1312.786.925.1918.574.772.4415.085.871.11019.304.592.2515.975.555.51120.784.271.6616.425.393.61221.494.131.1
[0019]在另一优选例中，所述晶型II的XRPD图谱基本如图3所表征。
[0020]在另一优选例中，所述晶型II的DSC图在约257～260℃范围具有吸热峰。所述晶型II的熔点约为259℃。
[0021]在另一优选例中，所述晶型II的DSC图基本如图4所表征。
[0022]在另一优选例中，所述晶型II的TG图基本如图5所表征。
[0023]在另一优选例中，所述晶型II为无水物晶型。
[0024]在一种实施例中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.24
±
0.1
°
、8.77
±
0.1
°
、12.13
±
0.1
°
、13.88
±
0.1
°
、16.50
±
0.1
°
、18.08
±
0.1
°
、19.85
±
0.1
°
、23.15
±
0.1
°
。
[0025]在另一实施例中，进一步地，所述晶型III具有选自下表所示的2θ值：
[0026]序号2θd值相对强度序号2θd值相对强度13.2427.28100716.015.535.928.7710.074.1816.505.3720.2312.137.294.2918.084.907.4412.866.883.51019.854.474.2513.886.377.11122.233.993.9615.125.854.11223.153.8410.2
[0027]在另一优选例中，所述晶型III的XRPD图谱基本如图6所表征。
[0028]在另一优选例中，所述晶型III的DSC图在约253～256℃范围具有吸热峰。所述晶型III的熔点约为256℃。
[0029]在另一优选例中，所述晶型III的DSC图基本如图7所表征。
[0030]在一种实施例中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.63
±
0.1
°
、8.77
±
0.1
°
、9.72
±
0.1
°
、13.00
±
0.1
°
、14.45
±
0.1
°
、16.50
±
0.1
°
、18.08
±
0.1
°
、22.16
±
0.1
°
、24.19
±
0.1
°
。
[0031]在另一实施例中，进一步地，所述晶型IV具有选自下表所示的2θ值：
[0032]序号2θd值相对强度序号2θd值相对强度13.6324.32100714.456.1219.028.7710.0719.1815.465.7311.839.729.094.0916.505.3722.2410.768.214.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示曲法罗汀化合物的晶体，所述晶体选自晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV；其特征在于：所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括以下2θ值：3.65
±
0.1
°
、7.26
±
0.1
°
、8.82
±
0.1
°
、10.86
±
0.1
°
、14.47
±
0.1
°
、16.54
±
0.1
°
、18.10
±
0.1
°
、23.15
±
0.1
°
和24.19
±
0.1
°
；所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括以下2θ值：3.26
±
0.1
°
、6.43
±
0.1
°
、12.78
±
0.1
°
、15.97
±
0.1
°
、16.42
±
0.1
°
、18.57
±
0.1
°
、19.30
±
0.1
°
、20.78
±
0.1
°
；所述晶型III的X射线粉末衍射图谱包括以下2θ值：3.24
±
0.1
°
、8.77
±
0.1
°
、12.13
±
0.1
°
、13.88
±
0.1
°
、16.50
±
0.1
°
、18.08
±
0.1
°
、19.85
±
0.1
°
、23.15
±
0.1
°
；所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱包括以下2θ值：3.63
±
0.1
°
、8.77
±
0.1
°
、9.72
±
0.1
°
、13.00
±
0.1
°
、14.45
±

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，李先朝，林成刚，吴刚，赵欣，殷宪艳，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：